Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

Значение нарушений гемостаза, а также их терапевтической коррекции для исходов экстракорпорального оплодотворения и ранних репродуктивных потерь

Резюме
В работе определено значение избыточной генерации тромбина и низкой фибринолитической активности крови для неудач нас-тупления беременности в цикле ЭКО, а также необходимости их терапевтической коррекции для улучшения исходов данной репродуктивной технологии. Применение низкомолекулярных гепаринов (в повышенных профилактических дозах) и перемежающей пневматической компрессии, при наличии соответствующих показаний, во время проведения ЭКО, позволило уменьшить число неудач наступления беременности (на 27-32%) и в 2,8 раза снизить частоту репродуктивных потерь в I триместре беременности.

Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение, беременность, гепаринопрофилактика, вазокомпрессия, ранние репродуктивные потери.

Нарушение гемокоагуляции рассматривается не только в качестве одной из причин осложнений естественно наступившей беременности (замершая беременность, самопроизвольный выкидыш, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия и ряд других), но и неудач наступления беременности, в том числе при вспомогательных репродуктивных технологиях. Частота наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по современным данным относительно невелика и редко превышает 25-30% [1-3]. В дальнейшем, до 50% забеременевших после использования данной репродуктивной технологии женщин сталкиваются с потерей беременности, прежде всего в первом триместре [4,5].

Ранее, по результатам обследования 327 женщин, нами было показано, что избыточная генерация тромбина в плазме крови и/или низкая фибринолитическая активность в цикле ЭКО наблюдаются у 77,1% обратившихся за этим высокотехнологичным видом медицинской помощи женщин (в 252 случаях из 327) [6-9]. Обоснованное (по доказанным в работе показаниям) назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) способствовало снижению числа неудач наступления беременности после ЭКО на 33,3% (с 93,7% до 60,4%), а сочетание гепаринопрофилактики с перемежающей пневматической компрессией (ППК) в целях коррекции низкой фибринолитической активности крови – на 38,9% (с 92,9% до 54,0%).

Учитывая результаты ранее проведенных исследований, целью настоящей работы явилось подтверждение недавно опубликованных нами данных, а также оценка частоты и структуры ранних потерь беременности, наступившей в результате ЭКО, в зависимости от наличия или отсутствия нарушений в системах гемокоагуляции и фибринолиза, а также их терапевтической коррекции.

Материал и методы
В рамках проспективного анализа были получены данные о 496 женщинах, обратившихся в Центр сохранения и восстановления репродуктивной функции при Краевой клинической больнице г. Барнаула в период с мая 2013 по август 2014 года для прохождения программы ЭКО в связи с бесплодием, и 243 пациентках, забеременевших в цикле ЭКО в период с 2010 по 2014 г. Представленное исследоисследование было одобрено Региональным этическим комитетом Алтайского медицинского университета и все участники подписали информированное согласие.

Условием отбора пациенток в исследование стало бесплодие любой формы, не поддающееся традиционной терапии. Критериями исключения являлись соматические заболевания, являющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов, врожденные пороки развития или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов или вынашивание беременности; опухоли яичников, доброкачественные опухоли матки, требующие оперативного лечения, острые воспалительные заболевания любой локализации; злокачественные новообразования.
Все пациентки принадлежали к европеоидной расе, их возраст составил от 24 до 42 лет, в среднем – 33,4±3,91 лет. Среди причин бесплодия преобладал трубный фактор (86,5%).

Для индукции суперовуляции использовались стандартные протоколы (классический длинный протокол, протокол с антагонистами). Наступление беременности диагностировали с помощью ультразвукового исследования на 21-е сутки после переноса эмбриона [6].

Анализ гемокоагуляции проводился с помощью теста генерации тромбина с использованием планшетного флюориметра Fluoroskan Ascent ThermoFisher SCIENTIFIC (Финляндия), оснащенного диспенсером, с программным обеспечением Thrombinoscope 3.0.0.26. Коагуляция стабилизированной цитратом плазмы крови осуществлялась в присутствии 5 рМ тканевого фактора и 4 μM фосфолипидов, генерация тромбина постоянно регистрировалась посредством измерения сигнала флуорогенного субстрата. Учитывались следующие показатели: пиковая концентрация тромбина (ПКТ) – максимальная концентрация тромбина в единицу времени и эндогенный тромбиновый потенциал (ЕТП) – рассчитывающий площадь под кривой генерации тромбина и учитывающий особенности инактивации этого фермента [6,7].

Кроме того, определялось время лизиса сгустка эуглобулинов из плазмы крови, активированного коалином (XIIa-зависимый фибринолиз) [10], с помощью набора реагентов «Фибринолиз-тест» фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул, Россия). Данный критерий был использован в связи с хорошей сопоставимостью его результатов с итогами оценки индекса АФСЭ (активирующей фибринолиз способности эндотелия), рассчитываемого по соотношению активностей тканевого активатора плазминогена (t-PA) и его антагониста – ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), а также большей доступностью для отечественных лабораторий [7,8].

Обследование проводилось трижды – в день вступления в программу ЭКО, до начала управляемой гиперстимуляции яичников (1-я точка наблюдений), за 2-3 дня до пункции фолликулов яичника (2-я точка наблюдений) и на 12-14 день после переноса эмбрионов (3-я точка наблюдений).

В целях терапевтической коррекции использовались повышенные профилактические дозы надропарина кальция (0,6 мл в сутки) в 68 случаях (13,7%) и бемипарина натрия (3500 МЕ в сутки) у 159 пациенток (32,1%), подкожно, со 2-3 дня после пункции яичника. При наличии показаний, наряду с назначением НМГ для усиления фибринолитической активности крови проводился курс ППК с помощью прибора «Пневмомассажер ПМ-01» (Москва, Россия) с наложением семикамерной компрессионной шины в область плеча в режиме волновой компрессии со следующими характеристиками: время поддержания давления в камерах манжеты от 5 до 90 сек., давление сжатого воздуха, подаваемого в камеры от 30 до 150 мм рт. ст., 45 циклов волновой компрессии с запоминанием на протяжении 30 мин. Компрессия выполнялась в виде курса из 8 сеансов (два раза в неделю) с 30-минутным наложением манжеты аппарата на левую или правую руку [6-8]. Вазокомпрессионная терапия назначалась с первой точки наблюдения.

Кроме того, в работе проводился анализ ранних репродуктивных потерь у пролеченных в цикле ЭКО, с точки зрения имеющихся нарушений гемостаза и фибринолиза (основная группа, n=128) и не нуждающихся в таком лечении женщин во время стимуляции суперовуляции (группа сравнения, n=115), забеременевших после прохождения ЭКО.

Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программ Microsoft Offis Exel 2003, Statistica 6.1. Результаты исследования оценивались методом вариационной статистики с применением критерия Фишера. Статистически значимыми принимались различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение
В начале работы было предпринято выявление нарушений гемостаза и фибринолиза у 496 женщин в цикле ЭКО и оценка результатов терапевтической коррекции нарушений гемостаза и фибринолиза. Для решения вопроса о необходимости проведения гепаринопрофилактики учитывались показатели теста генерации тромбина: ЭТП (более 1900 нмоль/мин) и/или ПКТ (более 360 нмоль/л), определенные на второй точке наблюдений и XIIa-зависимого фибринолиза (время лизиса более 12 минут). Обоснование допустимых значений для данных показателей было приведено нами в предыдущей публикации [7]. В результате проведенных исследований избыточная генерация тромбина (в середине цикла ЭКО) была выявлена у 137 пациенток (27,6%), а снижение фибринолитической активности крови (до вступления в цикл) у 247 (49,8%), в целом, у 77,4% обратившихся женщин.

Следует отметить, что 157 пациенток (31,6%) по разным причинам не прошли предложенную нами терапию, направленную на коррекцию нарушений гемостаза и фибринолиза, несмотря на наличие показаний после лабораторного исследования системы гемостаза (таблица 1).
По результатам проведенных исследований, частота нас-тупления беременности в цикле ЭКО в группе пролеченных женщин составила 37,9% (у 86 из 227). В то время как у женщин с высокой генерацией тромбина и низкой фибринолитической активностью крови и не прошедших лечение частота наступления беременности была в 4,2 раза меньше и составила 8,9% (у 14 из 157).

В группе женщин без нарушений в системе гемостаза и фибринолиза частота наступления беременности была наибольшей и достигла 41,9% (у 47 из 112). В целом же, частота наступления беременности после ЭКО у всех наблюдаемых женщин (n=496) равнялась 29,6%.

Таким образом, применение НМГ при избыточной генерации тромбина снижало число неблагоприятных исходов ЭКО на 32,0% (с 91,3% до 59,3%; Р=0,001), а сочетание гепаринопрофилактики с перемежающей пневматической компрессией (ППК) на 27,0% (с 90,9% до 63,9%; Р=0,0001). Эти данные подтверждают ранее полученные и опубликованные материалы [6-9].

Значение нарушений гемостаза, а также их терапевтической коррекции для исходов экстракорпорального оплодотворения и ранних репродуктивных потерь

Во второй части работы был проведен учет и анализ репродуктивных потерь в первом триместре беременности, наступившей после прохождения ЭКО (n=243). Неблагоприятные исходы беременности на ранних сроках определены, в целом, у 46 женщин или в 18,9% случаев (таблица 2).

В то же время в основной группе пациенток число репродуктивных потерь на ранних сроках беременности оказалось в 2,8 раза ниже, чем в группе сравнения (P=0,0003). При анализе структуры репродуктивных потерь также установлено, что замершая беременность встречалась в основной группе в 2,4 раза реже, по сравнению с группой сравнения (P=0,06), самопроизвольные выкидыши, соответственно, в 4,2 раза реже (P=0,0245), а эктопическая беременность – в 2,5 раза реже (P=0,1525).

Значение нарушений гемостаза, а также их терапевтической коррекции для исходов экстракорпорального оплодотворения и ранних репродуктивных потерь

Можно предположить, что предпринятые меры терапевтического воздействия на систему гемостаза и фибринолиз способствуют более эффективной инвазии трофобласта и полноценному формированию плаценты, что и приводит к меньшему числу репродуктивных потерь в ранние сроки беременности после ЭКО. В последующих публикациях мы остановимся на сравнительной оценке встречаемости таких осложнений беременности (у принятых в данное исследование женщин) как преэклампсия, предлежание или преждевременная отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития плода и ряда других, будут учтены показатели перинатальной смертности.

Работа проведена в рамках проекта «Исследование молекулярных механизмов зависимости результатов экстракорпорального оплодотворения от нарушений в системе гемостаза», поддержанного грантом РФФИ, договор №НК 14-04-98005/14 от 27.02.2014 г.

Выводы
1. Проведенные исследования подтвердили недавно опубликованные нами данные о значении избыточной генерации тромбина и низкой фибринолитической активности крови для неудач наступления беременности в цикле ЭКО, а также необходимости их терапевтической коррекции для улучшения исходов данной репродуктивной технологии (в целом, по результатам анализа 823 наблюдений в период с 2010 по 2014 год).
2. Применение низкомолекулярных гепаринов (в повышенных профилактических дозах) и перемежающей пневматической компрессии, при наличии соответствующих показаний, во время проведения ЭКО (в «окне имплантации»), позволяет не только уменьшить число неудач наступления беременности (на 27-32%), но и существенно (в 2,8 раза) снизить частоту репродуктивных потерь в I триместре беременности.

Литература:
Амирова А.А., Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Пробл. репрод. 2010; 1:68-74
Вартанян Э.В., Охтырская Т.А., Яворовская К.А., Шуршалина А.В., Назаренко Т.А. Пробл. репрод. 2010; 2:53-57
Nyboe Andersen A., Goossens V., Bhattacharya S. end The European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum Reprod. 2009; 6(24):1267-1287
Корсак В.С., Громыко Ю.Л., Исакова Э.В. Пробл. репрод. 2003; 3(9):40-42
Курцер М.А. Краснопольская К.В., Ероян Л.X. Акуш. и гинекол. 2003; 2:60-61
Момот А.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П. Пробл. репрод. 2012; 6(18):47-55
Момот А.П., Молчанова И.В., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Тромб. Гемост. и реол. 2013; 2:6-23
Момот А.П., Цывкина Л.П., Лыдина И.В., Борисова О.Г. Тромб. Гемост. и реол. 2013; 1:5-17
Momot A., Lydina I., Tsyvkina L., Borisova O., Serduk G. Enhancing Success of Assisted Reproduction / еd. by Atef M.M. Darwish. Croatia: InTech-Open Access Publisher, 2012: 77-116
Баркаган З.С., Момот А.П. изд. 3-е. М.: Изд-во Ньюдиамед, 2008: 292.

Архив журнала

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама