Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

Иммунология неразвивающейся беременности

Результаты. Субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови пациенток группы риска по невынашиванию показал следующее (таблица 1):

 

Таб. 1. Показатели системного иммунитета  вне беременности

Показатель, % Основная группа

n=30

Контрольная группа

n=30

CD3+ 61,9 ± 3,2 67,1 ± 0,45
CD4+ 34,3 ± 2,9** 57,4 ± 1,25
CD8+ 25,4 ± 4,1 26,9 ± 1,21
CD4+/CD8+ 1,4 2,1
CD16+ 31,8 ± 2,6** 12,0 ± 0,54
CD19+ 14,7 ± 1,6** 8,3 ± 0,45
CD25+ 6,8 ± 1,3** 1,35 ± 0,1
CD95+ 11,9 ± 1,8* 6,8 ± 1,1
HLA-DR+ 18,03 ± 1,0** 10 ± 0,5
        *  P < 0,02;  **P < 0,001

 

У женщин группы риска по прерыванию беременности по типу неразвивающейся уже вне беременности  имеют место серьезные нарушения в состоянии иммунной системы. Так, наблюдалось достоверное снижение количества Т-хелперов/индукторов (CD4+), что отразилось на снижении иммунорегуляторного индекса, который составил 1,4 против 2,1 в контрольной группе. В то же время регистрировалось достоверное увеличение натуральных киллеров (CD16+), маркера ранней активации α-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25+) и маркера гистосовместимости II класса (HLA-DR+) и клеток, готовых к апоптозу (CD95+), повышенный уровень которых связывают с наличием хронического эндометрита, низким уровнем прогестерона при недостаточности лютеиновой фазы любой  этиологии.

Достоверные различия выявлены при сравнении показателей В-клеток (CD19+), способствующих антителообразованию, часть которых может быть аутоиммунными, что, возможно, обусловлено тем, что значительная часть пациенток основной группы имела различные виды аутоантител. При патологической активации CD19+ вследствие увеличенного содержания аутоантител к гормонам у пациенток отмечается недостаточность лютеиновой фазы, а также недостаточность подготовительных к имплантации реакций в эндометрии и децидуальной ткани.

Таким образом, в результате проведенного исследования уже вне беременности выявлен выраженный дисбаланс иммунокомпетентных клеток на субпопуляционном уровне у женщин группы риска по прерыванию беременности по типу неразвивающейся.

С целью выявления возможных патогенетических звеньев неразвивающейся беременности проведено изучение субпопуляционного профиля лимфоцитов у беременных группы высокого риска по развитию изучаемой патологии  в I триместре беременности (таблица 2).

 

Таб. 2. Показатели системного иммунитета в I триместре беременности

Показатель, % Основная группа

n=50

Контрольная группа

n=30

CD3+ 64,9 ±5,3 63,5  ± 1,2
CD4+ 33,4 ± 2,6* 39,9 ± 1,3
CD8+ 24,9 ± 1,7**** 33,6  ± 1,6
CD4+/CD8+ 1,5 1,3
CD16+ 27,9 ± 2,9*** 10,49 ± 0,46
CD19+ 15,07 ± 2,3*** 9,05 ± 0,13
CD25+ 12,8 ± 2,6** 7,0 ± 0,7
CD95+ 10,2 ± 0,9**** 4,0 ± 0,2
HLA-DR 18,5 ± 1,1**** 10,2±0,6
        * P < 0,05; ** P < 0,02; ***P < 0,01; ****P < 0,001

 

При беременности, у пациенток основной группы различия иммунологических параметров претерпевали еще большие изменения, что характеризовалось выраженным снижением  Т-хелперов/индукторов (CD4+). При этом иммунорегуляторные супрессорно-цитотоксические клетки (CD8+) были значительно меньше, чем в контрольной группе, что расценивается как нарушение Т-супрессии клеточного типа, характерного для физиологической беременности.

Отмечено достоверное увеличение количества натуральных киллеров (CD16+), что подтверждает предположение о системных нарушениях регуляции функции иммунной системы при невынашивании беременности.

Имеющееся достоверное увеличение количества В-лимфоцитов клеток–антителопродуцентов (CD19+) подтверждает предположение о вкладе аутоиммунного компонента в генез неразвивающейся беременности и усугубляющийся во время беременности, так как аутоиммунизация предполагает агрессию иммунной системы против собственных клеток, тканей, органов.

Также имело место достоверное увеличение в основной группе количества лимфоцитов, находящихся в стадии активации по маркерам CD25+, CD95+, HLA-DR. Имеющееся усиление ранней активации лимфоцитов в основной группе (CD25+) может привести к дисбалансу активационных сигналов апоптоза, увеличивающих готовность клеток к апоптозу, на что указывает достоверное повышение CD95+. По данным ряда авторов, при низком содержании прогестерона или поражении рецепторов прогестерона, в связи с уменьшением выработки прогестерон-индуцированного блокирующего фактора, усиливается апоптоз трофобласта и подавляется его развитие. Возможно, высокая способность к апоптозу у пациенток основной группы связана именно с нарушением апоптоза трофобласта, что может также привести к его неполноценной инвазии.

Таким образом, при беременности у женщин группы риска по развитию неразвивающейся беременности, изменения в иммунной системе усугубились. Это касалось сниженного Т-супрессорного иммунитета, активизации натуральных киллерных клеток, способных, пройдя через плаценту, к агрессии против плода, и клеток антителопродуцентов, возможно аутоиммунных, которые, образуя комплексы антиген-антитело, локализующиеся в «шоковом» органе, т.е. плаценте, вызывают нарушения кровообращения и дальнейшее прерывание беременности. В то же время функциональная активность лимфоцитов по активационным маркерам также значительно увеличивалась в сравнении с контрольной группой. Не исключено, что данные показатели будут являться прогностическими для неразвивающейся беременности I триместра.

С целью выработки прогностических критериев проведен анализ иммунологических параметров в основной и контрольной группах в динамике вне и в течение беременности (таблица 3).

У пациенток с нормальной репродуктивной функцией отмечено статистически достоверное снижение CD3+ (Р < 0,01), тогда как у пациенток группы риска по невынашиванию отмечена тенденция к повышению их количества, что, возможно, является маркером резко поляризованного Тх1 типа иммунного ответа на различные антигены. При анализе иммунорегуляторных субпопуляций отмечено тенденция к снижению содержания CD4+, CD8+ у пациенток основной группы вне и во время беременности, то есть, в основной группе отмечено снижение иммуносупрессии Т-клеточного типа. Иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) в контрольной группе снизился по сравнению с показателем вне беременности на 38% и составил 1,3. В основной группе иммунорегуляторный индекс практически не изменился и составил 1,5, что, вероятно, обусловлено снижением Т-супрессии.

 

Таб. 3. Динамика показателей системного иммунитета  вне и во время беременности

Показатель,% Основная группа Контрольная группа
вне бер. бер-ые вне бер. бер-ые
CD3+ 61,9 ± 3,2 64,9 ±5,3 67,1 ± 0,45 63,5  ± 1,2**
CD4+ 34,3 ± 2,9 33,4 ± 2,6 57,4 ± 1,25 39,9 ± 1,3***
CD8+ 25,4 ±  4,1 24,9 ± 1,7 26,9 ±  1,21 33,6  ± 1,6***
CD4+/CD8+ 1,4 1,5 2,1 1,3
CD16+ 31,8 ± 2,6 27,9 ± 2,9* 12,0 ± 0,54* 10,49 ± 0,46
CD19+ 14,7 ± 1,6 15,07 ± 2,3 8,3 ± 0,45 9,05 ± 0,13
CD25+ 6,8 ± 1,3 12,8 ± 2,6* 1,35 ± 0,1 7,0 ± 0,7
CD95+ 11,9 ± 1,8 10,2 ± 0,9 6,8 ± 1,1** 4,0 ± 0,2
HLA-DR 18,03 ± 1,0 18,5 ± 1,1 10 ± 0,5 10,2±0,6
* P < 0,05; ** P < 0,01; ***P < 0,001

 

При анализе количества натуральных киллеров с наступлением беременности в контрольной группе имеет место достоверное снижение их количества в I триместре (P < 0,05) в сравнении с показателями вне беременности. В основной группе также имеет место снижение уровня натуральных киллеров с наступлением беременности, однако в сравнении с аналогичным показателем контрольной группы, уровень натуральных киллеров выше.  Кроме того, в основной группе наблюдалось повышение уровня активированных клеток (CD25+). Учитывая общие механизмы регуляции активности клеток, можно предположить, что снижение функции и возможная гибель цитотрофобласта обусловлена высокой цитотоксической активностью натуральных киллеров, что является одним из патогенетических звеньев неразвивающейся беременности.

Обращает на себя внимание тенденция к увеличению количества CD19+ лимфоцитов с наступлением беременности, что, вероятно, говорит об активации аутосенсибилизации и обусловливает неблагоприятный исход беременности.

В контрольной группе при наступлении беременности отмечается достоверное снижение количества клеток, характеризующих готовность клеток к апоптозу (CD95+), тогда как в основной группе показатель готовности клеток к апоптозу в I триместре остается практически на прежнем уровне. Отсутствие изменений в процессе апоптоза при наступлении беременности  является неблагоприятным признаком, в связи с тем, что элиминация активированных клонов клеток является защитным механизмом, поскольку активированные клетки могут быть потенциально опасны для развивающегося плода, что также может привести к нарушению и подавлению функции трофобласта в связи с его повышенным апоптозом.

Все изменения в иммунной системе здоровых женщин с наступлением беременности являются важной физиологической реакцией, необходимой для имплантации и дальнейшего прогрессирования беременности. Однако у пациенток с нарушением репродуктивной функции вне беременности имеют место выраженные нарушения в системном иммунитете, которые усугубляются во время беременности. Количество В-лимфоцитов, в отличие от контрольной группы, уже вне беременности имеет достоверное увеличение (CD19+), а с наступлением беременности имеет тенденцию к увеличению. Активационные маркеры в основной группе уже вне беременности были достоверно выше в сравнении с показателями в контрольной группе, но если CD95+ в контрольной группе снижался с наступлением беременности, то в основной группе маркер CD95+ остался на прежнем уровне, что свидетельствует о высоком уровне гибели клеток. Это же касается активации HLA-DR. Его стабильно высокий уровень вне и во время беременности отражает активный иммунный ответ на чужеродные антигены, которыми в данном случае могут быть эмбрион, хорион.

Учитывая, что регуляция материнского иммунного ответа происходит не только на системном уровне, и сложные взаимоотношения между матерью и эмбрионом в большой степени зависят от локальной предгравидарной иммунной перестройки, нами изучено состояние иммунитета в области непосредственного контакта организмов матери и плода у 30 женщин группы риска по прерыванию беременности в I триместре по типу неразвивающейся беременности и у 20 женщин контрольной группы с неосложненным акушерско-гинекологическим анамнезом (таблица 4).

 

Таб. 4. Показатели локального иммунитета в эндометрии

Показатель, % Основная группа

n=30

Контрольная группа

n=20

CD3+ 23,9 ±  4,1*** 40,0±3,7
CD4+ 18,3 ± 2,1 21,2 ± 2,4
CD8+ 18,27 ± 2,4* 25,8  ± 3,1
CD16+ 19,46 ± 2,3**** 8,4 ± 1,9
CD19+ 11,76 ± 1,7**** 4,0± 0,7
* P<0,05; ** P<0,02; *** P<0,01; **** P<0,001

 

Как видно из представленной таблицы 4, в эндометрии у пациенток группы риска по невынашиванию беременности выявлено достоверное снижение показателей зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), снижение количества CD8+, что свидетельствует о том, что в эндометрии так же как в периферической крови, сохраняется снижение иммуносупрессии Т-клеточного типа, увеличивается процент классических NK (CD16+), что согласуется с данными других авторов. Можно предположить, что именно увеличение  количества натуральных киллеров в месте контакта организма матери и плода приводит к гибели цитотофобласта. Количество Т-хелперов/индукторов (CD4+), при сравнении показателей в обеих группах, отличий не имело. Изменения в количестве клеток–антителопродуцентов CD19+ в эндометрии аналогичны изменениям в крови, их количество достоверно выше контрольных показателей. Количество СД56+ позитивных клеток также значительно превышает аналогичный показатель в контрольной группе, что свидетельствует о высокой цитотоксической активности иммунокомпетентных клеток эндометрия. Предполагается, что изменения в субпопуляции клеток СД56+ является одним из основных механизмов прерывания беременности в связи с их способностью ограничивать инвазию трофобласта.

Таким образом, нарушения в иммунной системе могут приводить к срыву саморегуляции и изменению иммунологического ответа. Выявление и устранение этих причин позволят осуществить успешную имплантацию и повысить вероятность вынашивания беременности.

В связи с вышеизложенным, научный и практический интерес представляет изучение в динамике отдельных параметров системного иммунитета и их вклад в развитие неразвивающейся беременности, а также разработка ранних методов прогнозирования и профилактики данного осложнения беременности, направленных на снижение цитотоксических реакций по отношению к развивающемуся эмбриону.

Архив журнала

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама