Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

Лечение бесплодия, связанного с синдром поликистозных яичников (обзор литературы)

Было проведено 3 рабочих совещания по СПКЯ.  Первый консенсус, принятый под руководством ESRE (Европейское общество репродуктологии и эмбриологии)  и ASRM (Американское общество репродуктивной медицины) в 2003 году в Роттердаме (Нидерланды) был посвящен  диагностическим критериям СПКЯ. Второй в 2007 г. в Салониках (Греция) – лечению бесплодия при СПКЯ. Третий в 2010 г. в Амстердаме (Нидерланды) – состоянию здоровья женщин с СПКЯ.

В овуляторном менструальном цикле  один из антральных фолликулов достигает зрелости быстрее, чем другие; в результате разрыва зрелого фолликула яйцеклетка попадает в фаллопиеву трубу, где происходит оплодотворение. Остальные фолликулы (иногда сотни) будут подвергнуты атрезии. В случае поликистоза яичников, антральных фолликулов гораздо больше, чем обычно, что  вызывает гормональный дисбаланс, который приводит к другим симптомам. СПКЯ характеризуется накоплением множества незрелых яйцеклеток, видимыми на УЗИ «виноградными гроздьями» или «нитью жемчуга по периферии яичника», которые ошибочно называют кистами, при этом яичник может быть увеличен в размере. Процесс овуляции управляется гипоталамусом путем регуляции (посредством гонадотропин-рилизинг гормона) выделения гормонов, секретируемых передней долей гипофиза: ЛГ и ФСГ. В фолликулярной (предовуляторной) фазе менструального цикла фолликул яичника претерпевает ряд трансформаций под воздействием ФСГ. При достижении фолликулом определенного размера и функциональной активности, под влиянием выделяемых фолликулом эстрогенов формируется овуляторный пик ЛГ, который запускает «созревание» яйцеклетки (первое деление мейоза). После созревания в фолликуле формируется разрыв, через который яйцеклетка покидает фолликул. Между овуляторным пиком ЛГ и овуляцией проходит около 36-48 часов. В течение постовуляторной фазы (фазы желтого тела) яйцеклетка обычно перемещается по фаллопиевой трубе в направлении матки. Если произошло оплодотворение яйцеклетки, то на 3-4 день эмбрион попадает в полость матки и происходит процесс имплантации. Если оплодотворение не произошло, яйцеклетка погибает в фаллопиевой трубе в течение 24 часов. Предполагают, что СПКЯ имеет полигенный тип наследования [1]. Семейный анамнез большинства пациенток с СПКЯ отягощен по ожирению, СД-2 и другими признаками метаболического синдрома.

 

Патогенез 

1. В основе патогенеза лежит гиперпродукция андрогенов яичниками; наряду с этим в избыточных количествах могут продуцироваться и надпочечниковые андрогены. Причина нарушения функции яичников не вполне понятна. Так, описано нарушение активности фермента Р450с17а, но, вероятно, это не первичный дефект, а маркер повышения стероидпродуцирующей активности яичника.

 

2. При СПКЯ определяется повышение частоты и амплитуды продукции гонадотропин-рилизинг-гормона, в результате чего повышается продукция ЛГ; вероятно это является следствием ановуляции и низкого уровня прогестерона. Избыток ЛГ способствует повышению продукции андрогенов клетками теки и их гиперплазии.

 

3. У части пациентов с СПКЯ имеется той или иной выраженности ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия. Рецепторы инсулина и ИРФ-1 обнаруживаются в строме яичника, при этом инсулин в присутствии ЛГ может стимулировать продукцию андрогенов. Кроме того, инсулин способствует снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что усугубляет гиперандрогению, т.к. способствует увеличению уровня свободных фракций андрогенов и эстрогенов.

 

4. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию мелких фолликулярных кист и кистозной атрезии фолликулов (поликистоз). При СПКЯ происходит 3-6-кратное увеличение размеров яичников; у большинства пациентов выявляется склерозирование и значительное утолщение белочной оболочки.

 

Диагностика СПКЯ

Последнее определение синдрома поликистозных яичников  сформулировано в 2003 году консенсусом европейских экспертов, сформированным в Роттердаме [2]. По этому определению, диагноз ставится, если у пациентки присутствуют одновременно любые два из трех следующих признаков, если при этом исключены другие причины, способные  вызывать поликистоз яичников:

  1. Симптомы избыточной активности или избыточной секреции андрогенов (клинические или биохимические);
  2. Олигоовуляция или ановуляция;
  3. Поликистозные яичники при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости.

Учитывая то, что СПКЯ является диагнозом исключения, необходимо дифференцировать его с гиперандрогениями при синдроме или болезни Кушинга, ВДКН (врожденная дисфункция коры надпочечников), андроген-секретирующими опухолями, синдромом HAIRAN, а также возможными ановуляторными состояниями при гипогонадотропном гипогонадизме, гипергонадотропном гипогонадизме, гипотиреозе, гиперпролактинемии.

Дифференвиальная  диагностика  с  синдромом или болезнью Иценко-Кушинга проводится  по клиническим проявлениям, суточному содержанию кортизола в моче.

При ВДКН, неклассической  форме, базальный уровень 17 ОН более 2-3 нг/мл. Проводят тест с АКТГ, определяется содержание кортизола в крови через полчаса и час после введения адренокортикотропного гормона. При этом отмечается повышение уровня кортизола  более 10 нг/мл. Подтверждение диагноза   после ПЦР диагностики мутаций CYP 21.

При андроген-секретирующих опухолях – клиника быстрого прогрессирования гиперандрогении, более чем двухкратное повышение любого андрогена (прогестерона) и наличие образования в малом тазу и/ или области надпочечников.

Синдром HAIRAN (Hyperandrogenic-Insulin Resistant-Acanthosis Nigricans) является специфическим подтипом СПКЯ и характеризуется гиперандрогенией, ановуляцией, выраженной инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и acanthosis nigricans. HAIRAN сопровождается более выраженными метаболическими расстройствами и васкулярной дисфункцией, включая диабет II типа, гипертензию, кардио-васкулярные заболевания. Синдром сопровождается более выраженной андрогенизацией, что на ранних этапах диагностики может являться поводом заподозрить андрогенпродуцирующую опухоль.

Ановуляторные состояния при гипогонадотропном гипогонадизме (снижен уровень ФСГ и ЛГ), гипергонадотропном гипогонадизме (повышен уровень ФСГ и ЛГ), гипотиреозе (повышен уровень ТТГ), гиперпролактинемии (повышен уровень ПРЛ) легко исключаются после анамнеза, осмотра и исследования гормонального статуса пациенток.

 

Лечение бесплодных женщин с СПКЯ

Лечение бесплодных женщин с СПКЯ сопровождается множеством противоречий [3]. До начала какого-либо вмешательства следует провести консультирование с акцентом на образ жизни, в особенности – снижение веса, курение и употребление алкоголя. Рекомендуемым лечением первой линии с целью индукции овуляции является антиэстрогенкломифена цитрат (СС). Рекомендуемым лечением второй линии, в случае, если СС не вызывает наступления беременности, являются либо экзогенные гонадотропины, либо лапароскопическая операция на яичниках. Использование экзогенных гонадотропинов ассоциируется с повышением вероятности  многоплодной беременности. Лапароскопическая операция на яичниках оказывается эффективной менее чем у 50% женщин, и при таких обстоятельствах необходимо дополнительное применение препаратов, направленных на индукцию овуляции. Рекомендуемым лечением третьей линии является экстракорпоральное оплодотворение. Недостаточно доказательств в настоящее время  рекомендовать  для клинического применения индукции овуляции ингибиторы ароматазы. Даже одноплодные  беременности при СПКЯ ассоциируются с повышенным риском для здоровья как матери, так и плода [4].

Ожирение неблагоприятно влияет на репродукцию и ассоциируется с ановуляцией, потерями беременности и поздними осложнениями беременности. Доказательные схемы лечения ожирения пока не разработаны, но опыт лечения ожирения подтверждает необходимость изменения образа жизни, ограничение калорий и повышение физической активности. Идеальное значение снижения веса неизвестно, но 5%  может быть клинически значимым. Лечение ожирения должно предшествовать индукции овуляции.

Кломифенцитрат. Стартовая доза СС обычно составляет 50 мг в сутки в течение 5-ти дней, начиная со 2-5 дня цикла после начала спонтанного или индуцированного прогестинами кровотечения. Рекомендуемая максимальная доза 150 мг в сутки. Основными факторами, которые позволяют прогнозировать результат лечения, являются ожирение, гиперандрогения и возраст. Приблизительно у 75-80% пациенток имеется овуляция, но вероятность наступления беременности около 22% на овуляторный цикл [5,6,7].

Лечение не должно превышать шести овуляторных циклов. Кумулятивная частота живорождения  состовляет от 50 до 60% [6]. Частота многоплодных беременностей менее 10%, частота синдрома гиперстимуляции яичников невысока [7]. Побочные эффекты: приливы, головные боли, нарушение зрения, антиэстрогенный эффект на эндометрий и цервикальную слизь.

Не имеется четких преимуществ дополнительного применения метформина [8,9] или дексаметазона [10] в схемах стимуляции СС. Использование метформина пациентками с СПКЯ   должно  быть рекомендовано только при наличии нарушенной толерантности к глюкозе [8,11]. Непосредственное использование этого препарата с целью  индукции овуляции не рекомендуется.

 

Необходимы дополнительные исследования  для демонстрации эффективности и безопасности ингибиторов ароматазы. Тамоксифен  не имеет разрешения для применения с целью индукции овуляции. Его можно рассматривать как альтернативу СС.

 

Для пациенток с СПКЯ рекомендованы к применению низкодозовые схемы  гонадотропинов (37.5-75 МЕ в сутки) с целью снижения рисков СГЯ.

Нарастающая схема (step-up): начало введения гонадотропинов с 37.5-75 МЕ в сутки, через неделю, при отсутствии развития фолликула, еженедельное увеличение  дозы  на 50-100%.

Понижающая схема (step-down):  начало введения гонадотропинов со 100  МЕ в сутки с последующим ступенчатым снижением дозы. Мониторинг  при понижающей схеме требует большего опыта врача.

Комбинированный подход  с повышением и понижением доз.

Ультразвуковой мониторинг проводится перед началом каждого лечебного цикла. До начала индукции овуляции необходимо сообщить пациентке  о риске наступления многоплодной беременности и согласовать критерии прекращения стимуляции. Прекратить стимуляцию необходимо при наличии более 2 фолликулов  диаметром > 14 мм [12] или более 5-ти фолликулов  диаметром > 10 мм [13]. Рекомендовано отказаться от применения ХГЧ  при наличии 2 и более фолликулов более 16 мм и еще 2 фолликулов более 14 мм.

Монофолликулярная овуляция  достигается в 70%. Частота наступления беременности около 20% [14].

Продолжительность терапии гонадотропинами не должна превышать шести циклов.

 

Показаниями к лапароскопической операции на яичниках являются: резистентность к СС, у женщин со стойкой гиперсекрецией ЛГ, если у пациентки есть другие показания для лапароскопии, отдаленное проживание от клиники, что исключает возможность мониторинга.

Используются  в настоящее время  монополярная электрокаутеризация (диатермия) или лазер. Большинство авторов наносят от четырех до десяти насечек, большее количество ассоциируется с преждевременным истощением яичников [15,16]. Яичникам должно наноситься минимальное повреждение.

Лапароскопические операции на яичниках  не следует применять по показаниям, не имеющим отношения к бесплодию, а также проводить их повторно.

 

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)  является приемлемым вариантом лечения. При неэффективности снижения веса, антиэстрогенной терапии или лапароскопической операции на яичниках  можно пропустить стимуляцию гонадотропинами, как дорогостоящий метод, связанный с рисками многоплодной беременности, с рисками СГЯ и рекомендовать ЭКО. ЭКО показано у женщин с СПКЯ в сочетании с поражением маточных труб, тяжелом эндометриозе, необходимости предимплантационной генетической  диагностики, мужском факторе.

 

В схемах стимуляции овуляции  обосновано применение внутриматочной инсеминации (ВМИ) [17,18,19].

 

 

Литература:

1. Андреева Е.Н. «Молекулярно-генетические аспекты патогенеза синдрома поликистозных яичников», «Проблемы репродукции», № 6, 2007 г.

2. Rotterdam ESHRE/ARSM – sponsored consensus workshop group // Hum Reprod Update, 2004, 19, N 1, p. 41-47

3. Consensus on infertility treatment related to polycyctic ovary syndrome // Thessalonicki ESHRE|ASRM sponsored PCOS consensus Workshop Group, 2007

4. Boomsma C. M. Eijkemans M.J., Hughes E.G., Visser G.H., Fauser B.C., Macklon N.S. A meta-analisis of pregnancy outcomes in women with polycyctic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 2006, 12, p. 673-697

5. Hamond М. G., Hamle J.K., Tablert L.M. Factors affecting the pregnancy rate in clomiphene citrate induction of ovulation. Obstet Gynecol, 1983, 62, p. 196-202

6. Kousta E., White D.M., Franks S.  Modern use of clomiphene citrate in indaction of ovulation. Hum Reprod Update, 1997, 3, p. 359-365

7. Eijkemans M.J., Imani B., Mulders A.G., Laven J.S., Fauser B.C. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod Update, 2003, 18, p. 2357-2363

8. Moll E., Bossuyt P.M., Korevaar J.C., Lambalk C.B., Veen van der F.  Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycyctic ovary syndrome: randomized double blind clinical train.  BMJ, 2006, 332, p. 1485

9. Legro R.S., Barnhart H.X., Schlaff W.D. et al. Clomiphene, metformin, or both of infertility in the polycyctic ovary syndrome. N Engl J Med, 2007, 356, p. 551-566

10. Daly D.S., Walters C.A., Solo-Albors C.E., Tohan N., Riddick D.H. A randomized study of dexametasone in ovulation induction with clomiphene citrate. Fertil Steril, 1984, 41, p. 844-848

11. Legro R.S., Zaino R.J., Demers L.M., Kunselman A.R., Gnatuk C.L., Williams N.I., Donson W.C. The effects of metformin and rosiglitazone, alonе and in combination, on the ovary and endometrium in polycyctic ovary syndrome. AM J Obstet Gynecol, 2007, 196, p. 402-410

12. Farhi J., West C., Patel A., Jacobs H.S. Treatment of anovulatory infertility: the problem of multiple pregnancy. Hum Reprod Update, 1996, 11, р. 429-434

13. Dickey R.P., Taylor S.N., Lu P.Y., Sartor B.M., Rey P.H., Purzak R. Risk factors for high-order multiple pregnancy and multiple birth after controlled ovarian hyperstimulation: result of 4,062 intrauterine insemination cycles. Fertil Steril, 2005, 83, р. 671-683

14. Нomburg R., Howles C.M. Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility associated with polycyctic ovary syndrome: rationale, results, reflections аnd refinements. Hum Reprod Update, 1999, 5, р. 493-499

15. Amer S.A., Li T.C., Cooke I.D. A prospective dose-finding study of the amount of thermal energy required for laporoscopic ovarian diathermy. Hum Reprod Update, 2003, 18, р. 1693-1698

16. Malkawi H.Y., Qublan H.S., Hamaideh A.H. Medical vs. surgical treatment for clomiphene citrate-resistant women with polycyctic ovary syndrome. J Obstet Gynecol, 2003, 23, р. 289-293

17. Gerli S., Casini M.L., Unfer V., Costabile L., Bini V., Di Renzo G.C. Recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in intrauterine insemination cycles f prospective, randomized analisis of cost effictiveness. Fertil Steril, 2004, 82, р. 573-578

18. Mitwally M.F., Casper R.F.  Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotropin required for controlled ovariаn huperstimulation. J Soc Gynecol Investing, 2004, 11, р. 226-229

19. Palomba S., Falbo A., Orio F., Russo T., Tolino A., Annamaria C., Dale B., Zullo F. A  randomized  controlled train evaluating metformin pre-treatment аnd co-administration in non-obese insulin-resistant women with  polycyctic ovary syndrome  treated with controlled ovarian stimulation plus timed intercourse or intrauterine insemination. Hum Reprod Update, 2005, 20, р. 2879-2886

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама