Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

ОСНОВЫ РЕГУЛЯЦИИ ИМПЛАНТАЦИИ (МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

Автор: К.А. Яворовская, Л.А. Сеидова
Место работы: Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития (директор – академик РАМН, д.м.н., профессор Сухих Г.Т.), Москва
Ключевые слова: ЭКО, рецептивность эндометрия, прогестерон

Как известно, для благополучной имплантации бластоцисты в полости матки необходимо согласование по времени готовности эндометрия к имплантации с развитием бластоцисты. В эндометрий бластоциста может имплантироваться только в течение относительно короткого интервала времени, так называемого «имплантационного окна».
Имплантация эмбриона, процесс ориентировки, прикрепления и инвазии человеческого зародыша к материнскому эндометрию имеет сложную регуляцию.
Классические и современные исследования показали, что для имплантации необходима эндокринная регуляция гормонами яичника. Однако, все больше фактов накапливается в пользу существования дополнительных паракринных процессов регуляции имплантации, основанных на реципрокных взаимодействиях эмбриона и матки. Эндометрий представляет собой многокомпонентную систему, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи, и состоит у женщины репродуктивного возраста из базального и функционального слоев. Структур¬ной единицей эндометрия является маточная железа с окру¬жающими ее стромой и прилежащими сосудами [1].
Функциональный слой эндометрия высокочувствителен к половым стероидным гормонам, его превращения осуществляются в не¬сколько последовательных стадий соответственно яичниковому циклу [2].
Основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение менструального цикла и в периимплантационном периоде считаются синтезируемые в яичниках стероиды. Только подготовленный циклическим стероидным воздействием эндометрий готов к приему бластоцисты и восприятию ее гуморальных сигналов [3, 4].
Практически для всех видов млекопитающих в репродуктивном цикле характерны две следующие закономерности:
1. Возрастающая секреция эстрогенов в фазу селекции и развития фолликулов, которая в хронологическом плане лишь косвенно влияет на имплантацию.
2. Выработка значительного количества прогестинов в секреторную фазу цикла, что совпадает по времени с имплантацией. Выраженная эстрогеновая секреция в эту фазу характерна далеко не для всех видов млекопитающих [5].
Эстрогены одновременно с пролиферацией клеток эпителия стимулируют в течение фазы пролиферации развитие секреторного аппарата клет¬ки и синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону, под¬готавливая эндометрий для дальнейшей полноценной функции в фазе секреции. Для полноценной пролиферации эндометрия в течение фолликулярной фазы нормального менструального цикла необходима концентрация эстрогена в маточном кровотоке в пределах от 200 до 400 нг/мл при одновременном содержании прогестерона не более 4 нг/мл [6].
Есть мнение, что решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное содержание стероидных гормонов, действующих на ткани-мишени органов репродуктивной системы, и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, то есть количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [7]. Эстрогеновые, прогестероновые и глюкокортикостероидные рецепторы могут конкурировать за одни и те же общие транскрипционные факторы [8].
Общепринятым является представление о том, что главным физиологическим регулятором экспрессии ядерных рецепторов внутри клеток-мишеней является уровень циркулирующих свободных гормонов. Эстрогены усиливают синтез собственных рецепторов, рецепторов прогестерона и андрогенов. Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но, напротив, подавляет его, так же как и синтез рецепторов Е2. Следовательно, количество определенного вида рецепторов зависит как от содержания соответствующего активного гормона в крови, так и от концентрации стероидов других классов [9].
Наивысший уровень экспрессии β-рецептора обнаруживается в эпителиальных клетках эндометрия в преовуляторном периоде, а также в клетках стромы и эндотелиоцитах в позднюю секреторную фазу. Экспрессия ά-рецепторов максимальна в течение периовуляторного периода. Показано, что экспрессия β-рецепторов выражена значительно в меньшей степени, за исключением поздней секреторной фазы менструального цикла. Указывается на связь β-рецепторов эстрогенов с активным ангиогенезом в этот период [10].
Предполагается, что влияние прогестерона на эндометрий в секреторную фазу цикла и в ранние сроки беременности осуществляется главным образом посредством его воздействия на подтип А-рецепторов, расположенных в клетках стромы эндометрия. Установлено, что уровень А- и В-изоформ по-разному регулируется в эндометрии в течение репродуктивного цикла. Прогестерон значительно увеличивает содержание А-изоформы, основной в децидуальных стромальных клетках.
Есть мнение, что в течение нормального менструального цикла содержание в эндометрии рецепторов к эстрогенам и прогестерону претерпе¬вает закономерные колебания, синхронные с изменением кон¬центрации Е2 и прогестерона в общем и маточном кро¬вотоке [11]. В то же время данные литературы относительно динамики этих рецепто¬ров в эндометрии женщин противоречивы, что, по-видимому, свя¬зано с использованием различных методов их определения в эндометрии. Некоторые авторы отмечают, что наиболее высокие кон¬центрации цитозольных рецепторов к эстрогенам в эндометрии характерны для ранней пролиферативной фазы [12].
Genz T. et al. (1980) считают, что и концентрация рецепторов к эстрогенам изменяется обратно пропорционально содержанию гормонов в сыворотке крови и тканях, достигая максимума в ранней про¬лиферативной фазе с последующим непрерывным снижением и достижением минимальных значений в поздней стадии фазы секреции (1980). Было отмечено постепенное повышение коли¬чества рецепторов к эстрогенам в эндометрии в ранней секре¬торной фазе, их максимальное содержание в средней стадии фа¬зы секреции с последующим снижением концентрации до ми¬нимума в поздней стадии фазы секреции. В период, соответствующий имплантации, содержание рецепто¬ров к эстрогенам в эндометрии повышается, при этом полагая, что наибольшая концентрация ядерных рецеп¬торов к эстрогенам характерна для конца поздней пролифера¬тивной и начала секреторной фазы [13].
По мнению ряда авторов, динамика концентрации рецепторов к прогестерону в эндо¬метрии следующая: в поздней стадии фазы про¬лиферации начинается повышение их концентрации, достигаю¬щей максимума в периовуляторный период и в ранней стадии фазы секреции.
По данным Gellz Т. et al., содер¬жание рецепторов к прогестерону приблизительно одинаково в ранней стадии фазы пролиферации и в поздней стадии фазы секреции. Пик их концентрации в цитозоле клеток эндометрия наблюдается на 14-15-й день цикла [14].
Таким образом, в настоящее время большинство исследова¬телей считают, что концентрация рецепторов к эстрогенам и прогестерону постепенно нарастает к периовуляторному перио¬ду; до середины лютеиновой фазы сохраняется максимальное содержание рецепторов к прогестерону, тогда как количество суммарных рецепторов к эстрогенам в этом период менструаль¬ного цикла медленно уменьшается. К концу цикла существен¬ное снижение концентрации цитозольных рецепторов к прогес¬терону нивелирует возникшую разницу уровней стероидных ре¬цепторов [15].
В норме наиболее высокая концентрация ре¬цепторов, обладающих сродством к стероидным гормонам, от¬мечается в эндометрии в области дна матки и трубных углов. Количество рецепторных белков уменьшается от дна к шейке матки [16].
В фолликулярную и периовуляторную фазы цикла концен¬трация не связанных с гормонами рецепторов к эстрогенам пре¬вышает концентрацию связанных, а в лютеиновой фазе имеет место обратное соотношение указанных параметров [17]. Физиологи¬ческая концентрация цитозольного эстродиола (Е2) обеспечивает образование рецепторов к эстрогенам и прогестерону в отноше¬нии 1:2. В норме концентрация Е2 в цитоплазме клеток и содержание суммарных эстрогенсвязывающих мест, а также количество связанного Е2 и связанных рецепторов к эст¬рогенам примерно одинаковы [18].
Есть данные, что концентрация прогестерона внутри клетки существенно превышает количество прогестеронсвязывающих мест. Кро¬ме того, содержание рецепторов к прогестерону в фолликуляр¬ную и периовуляторную фазы достоверно превышает количест¬во рецепторов к эстрогенам и только в середине лютеиновой фа¬зы концентрация рецепторов становится одинаковой. В цито¬плазме в течение цикла содержание рецепторов к пpoгестерону в 4,5 раза превышает таковые в ядерном пуле клетки [19].
Таким образом, в течение нормального менструального цикла содержание в эндометрии рецепторов к эстрогенам и прогестерону претерпевает закономерные колебания, синхронные с изменением концентрации гормонов в общем и маточном кровотоке.
Готовность эндометрия к имплантации бластоцисты определяется не только его рецепторной активностью, но и характерными морфологическими изменениями, во многом определяемыми процессом апоптоза клеток эндометрия [20]. Установлено, что апоптоз развивается в специфических популяциях клеток эндометрия в течение всего менструального цикла [21]. В раннем пролиферативном эндометрии апоптозу подвергаются клетки функционального слоя в позднюю пролиферативную фазу и вплоть до середины секреторной фазы признаков апоптоза в эндометрии не наблюдается. Некоторые авторы полагают, что экспрессия генов, контролирующих апоптоз, регулируется стероидными гормонами. Так, обнаружены циклические изменения экспрессии генов bcl-2 в железистых клетках, что коррелирует с изменением концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии. Вместе с тем, уровень bcl-2 не менялся в яичниках в процессе индуцированного гонадотропинами роста фолликулов [22].
Факторы роста и цитокины представлены несколькими семействами пептидов и белков, которые вовлечены в паракринную, интракринную и аутокринную регуляцию клеточных реакций за счет связывания со специфическими рецепторами клеточной поверхности [23]. В разные фазы менструального цикла экспрессируются разные семейства факторов роста, для которых продемонстрирована выраженная циклическая зависимость, свидетельствующая о том, что они опосредуют влияние эстрогенов и прогестерона в эндометрии [24].
Считается, что контроль процессов апоптоза может осуществляться стероидами как непосредственно, так и опосредованно, путем регуляции экспрессии в эндометрии местно вырабатываемых медиаторов-факторов роста и цитокинов [25].
При подготовке материнского организма к имплантации в качестве локальных медиаторов действия стероидов, вовлеченных в циклические изменения эндометрия, выступают ростовые факторы ИРФ -1 и -2, которые в периимплантационном периоде присутствуют в эндометриальной ткани в значительных количествах. Считается, что динамическая выработка трансформирующих факторов роста ИФР-1 и — 2, их митотическая активность и свойства дифференциации формируют восприимчивость эндометрия к имплантирующейся бластоцисте во время «окна имплантации». Действием факторов роста опосредуются специфические изменения количественного и качественного состава субпопуляций лейкоцитов, обусловливающих адекватную материнскую иммуносупрессию и эндометриальный ответ на внедрение трофобласта [26].
Источником большинства ростовых факторов и цитокинов являются эпителиальные клетки, макрофаги, лимфоциты. Показано, что выработка цитокинов естественными киллерами находится под воздействием прогестерона, осуществляющего таким образом контроль иммунологических аспектов имплантации [27].
Приведенные факты свидетельствуют о существовании зависимости от прогестерона митотической активности и дифференциации клеток эндометрия, опосредуемой путем взаимодействия с факторами роста [Piva М. et al., 1996].
Таким образом, процесс имплантации контролируется сложнейшим взаимодействием множества сигнальных и эффекторных соединений, вырабатываемых эндометрием, иммунокомпетентными клетками матери и эмбрионом, принимающим активное участие в последовательном каскаде событий.
С клинической точки зрения следует отметить, что в комплексе исследований, проводимых при обследовании функционального состояния репродуктивной системы женщины, значи¬тельное место занимает изучение гормонального ста¬туса пациенток. Это закономерно, поскольку, соглас¬но статистике, эндокринным факторам принадлежит одно из ведущих мест в перечне причин, вызывающих нарушение менструальной и репродуктивной функ¬ций. Однако, для адекватной оценки и разработки лечебно-профилактических мероприятий необходимо углубленное понимание влияния стероидов на процессы имплантации.
Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки к имплантации играет прогестерон, известно что в тех циклах, в которых овуляция индуцируется фармакологическим путем, нередко происходит асинхронное по отношению к овуляции созревание эндометриальных желез и стромы либо запаздывание в развитии секреторных изменений и изменений эндометрия, участвующих в формировании хориона. Нередко отмечаются явления недостаточности желтого тела после стимуляции овуляции [28]. В циклах, стимулируемых а-GnRH/hMG (агонистом гонадотропин-рилизинг гормоном /гонадотропином человека (ГРГ-ФСГ)) в программе ЭКО Bourgain C. et al. (1994) обнаружили своевременное созревание эндометрия только у 50% пациенток. Исследования многих авторов указывают на то, что в стимулируемых циклах, в частности, в циклах по программе ЭКО, часто наблюдается дефицит прогестерона, который дополнительно обусловлен аспирацией фолликулярной жидкости вместе с клетками гранулезы во время пункции. Недостаточная выработка эндогенного прогестерона снижает вероятность имплантации эмбриона, а также становится причиной частого возникновения ранних выкидышей [2]. И по этой причине восполнение дефицита прогестерона, по мнению многих авторов, является условием эффективного лечения бесплодия методом ЭКО-ПЭ. Предполагается, что лекарственные средства, применяемые для поддержки второй фазы, должны характеризоваться высокой гестагенной, низкой андрогенной активностью, а также хорошими фармакокинетическими свойствами. На сегодняшний день для поддержки лютеиновой фазы в программе ЭКО используется различные гестагены, в том числе дидрогестерон (Дюфастон; Solvay Parma)
Анализ литературных источников показывает, что особенности течения беременности после ЭКО обусловлены, с одной стороны, факторами бесплодия (инфекционными, эндокринными или иммунологическими, согласно градации ВОЗ), а с другой – гормонотерапией, применяемой в программе стимуляции суперовуляции и поддержки желтого тела на ранних сроках беременности, которая является триггерным механизмом активации аутоиммунных процессов, вирусно-бактериальной инфекции и, соответственно, нуждающихся в медикаментозной коррекции.
В рамках комплекса мероприятий, направленных на достижение оптимальной рецептивности эндометрия, по мнению большинства авторов, основными должны стать следующие стратегии:
— разработка протоколов стимуляции суперовуляции, минимально снижающих рецептивность эндометрия или возможно даже повышающих ее;
— защита эндометрия во время циклов стимуляции;
— улучшение маточной васкуляризации;
— лечение сопутствующей патологии.
Последние десятилетия отмечены большими достижениями в выяснении механизмов гормональной регуляции процесса репродукции. На сегодняшний день расшифрованы основные закономерности процессов роста фолликулов, овуляции и развития желтого тела, охарактеризованы особенности гонадотропной регуляции этих процессов. Полученные данные в совокупности с результатами изучения секреции гормонов и паракринных регуляторов имплантации в динамике менструального цикла явились базисом для создания представлений о системе взаимосвязей, обеспечивающих циклическую работу репродуктивной системы женщины.
В то же время следует отметить, что повышение эффективности вспомогательных репродуктивных технологий является весьма актуальной задачей. Учитывая тот факт, что с каждой последующей попыткой вероятность положительного результата ЭКО уменьшается, оптимизация процессов созревания структур эндометрия, подготовка «окна имплантации», а также поддержка развития беременности на ранних этапах ее развития представляются важнейшими аспектами повышения эффективности ВРТ. Эти факторы во многом определяют конечный результат ЭКО. В этом аспекте дальнейшие исследования факторов имплантации позволят углубить понимание этого процесса и идентифицировать маркеры периода имплантационного окна [Borini A. et al., 2004]. Такого рода исследования позволят осуществить обоснование критериев имплантационной способности эндометрия, оценить динамику концентраций различных маркеров имплантации, уровень экспрессии рецепторов в ткани эндометрия к интегринам, стероидным гормонам. Все это может лечь в основу новых перспективных направлений в комплексе мероприятий по подготовке эндометрия в программе ЭКО.
На базе ФГУ НЦАГ и П им. В.И. Кулакова проводится исследование влияния дидрогестерона на рецептивность эндометрия на основе избирательных показателей маркеров его рецептивности. Задачей проспективного рандомизированного исследования является сравнительная эффективность различных форм гестагенов у женщин с трубно-перитонельным фактором бесплодия, для поддержания лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения. На основании полученных результатов будет обоснована тактика коррекции выявленных нарушений рецептивности эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и разработаны принципы подбора фармакологических препаратов в посттрансферном периоде.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов // Журн. практ. гинекол. – 1999. — Т. 1, № 1. – С. 12-19.
2. Яманова М.В., Светлаков А.В., Самлина А.Б. и др. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием // Пробл. репрод. – 2003. – № 4. – С. 64-70.
3. Farhi J., Weissman А., Steinfeld Z. et al. Estradiol supplementation during the luteal phase mау improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles // Fertil. Steril. – 2000. – Vol.73, № 4. – P.761-766.
4. Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction // Нum. Reprod. – 1998. – Vol.13. – Suppl. 4. – Р.117-132.
5. Fanchin R., de Ziegleг О., Castracane V. et al. Physiopathology of premature progesterone elevation // Fertil. Steril. – 1995. – Vol.64, № 4. – P.796-801.
6. Bielanska M., Jin S., Bernier M. et al. Diploid-aneuploid mosaicism in human embryos cltured to the blastocyst stage // Fertil. Steril. – 2005. – Vol.84. – P.336-342.
7; 9. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Акуш. и гинек. — 2000. — № 3. — С. 5 — 8. Beato M., Klug J. Steroid hormone receptors: an update // Hum. Reprod. Update. – 2000. – № 6. – P. 225-236.
10. Lessey BA. Two pathways of progesterone action in the human endometrium: implications for implantation and contraception//Steroids. – 2003. – Vol.68. – P.809-815.
11. Fujimoto J., Sakaguchi Н., Hirose R., Татауа Т. Significance of sex steroids in roles of cadherin subfamily and its related proteins in the uterine endometrium and placenta//Horm. Res. – 1998. – Vol.50. – Р. 30-36.
12. Розен Б. В., Cмирнов А.Н. Рецепторы стероидных гормонов. – М., 1981.
13. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology // Semin. Reprod. Med. – 2000. – Vol.18, № 3. – P.229-235
14. Hadi F.H., Chantler Е., Anderson Е. et al. Ovulation induction and endometrial steroid receptors // Hum. Reprod. – 1994. – Vol. 9, № 12. – P. 2405-2410.
15. Вихляева Е.М., Самедова Н.Ч. Гиперпластиче¬ские процессы репродуктивной системы женщин. – М.,1983. – С. 67-75.
16. Nikas G., Develioglu О.Н., Тоnеr J.P., Jones H.W. Endometrial pinopodes indicate а shift in the window of receptivity in IVF cycles//Нum. Reprod. – 1999. – Vol.14, № 3. – P.787-792.
17. Алексеева М.Л., Адамян Л.В., Кондриков Н.И. и др. Стероид-рецепторные системы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях ретроцервикальной локализации //Акуш. и гин. – 1988. – № 4. – С. 69-71.
18. Сhеn D., Ganapathy Р., Zhu L-J. et al. Potential regulation of membrane trafficking bу estrogen receptor а via induction of Rabbit in uterine glands during implantation //Mol. Endocrinol. – 1999. – Vol. 13, № 6. – Р. 993 -1004.
19. Borthwick J.M., Charnock-Jones D.S., Tom B.D. et al. Determination of the transcript profile of human endometrium // Mol. Hum. Reprod. – 2003. – Vol.9. – P.19-33.
20. Edwards R.G. Implantation, interception and contraception // Нum. Reprod. — 1994. – Vol.9, № 6. – P.985-995.
21.Galan A., O’Connor J.E., Valbuena D. et al. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion // Biol. Reprod. – 2000. – Vol.63. – P.430-439.
22. Коnnо R., Yamakawa Н., Utsunomiya Н. et al. Expression of survivin and Bcl-2 in the normal humаn endometrium // Mol. Нum. Reprod. – 2000. – Vol.6, № 6. – Р. 529-534.
23. Бурлев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. и др. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников//Пробл. репрод. – 1998. – № 3. – С.17 — 25.
24. Чернуха Г.Е., Сметник В.Л. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы//Пробл. репрод. – 1996. – № 2. – С.8 -13.
25. Hernandez Е.R. Embryo implantation and GnRH antagonists. Part 1: Embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists // Нum. Reprod. – 2000. – Vol.15, № 6. – Р.1211-1216.
26. Потин В.В., Воробьева О.А. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции//Пробл. эндокринологии. – 1993. – Т. 39, № 4. – С. 58-62.
27. Johnson Р.М., Christmas S.E., Vince G.S. Immunological aspects of implantation and implantation failure // Нum. Reprod. – 1999. – Vol. 14, Suppl. 2. – Р.26-36.
28. Beckers N.G., Macklon N.S., Eijkemans M.J. et al. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, оr gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88, № 9. – P.4186-4192.

 

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама