Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

Автор: Т. Ф. Татарчук1, Н. А. Володько2, Н. К. Силина3, Т. Н. Силина4, И. В. Гнатушок5, Т. О. Мамонова6
Место работы: Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины, г. Киев (Украина) Национальный Львовский медицинский университет, г. Львов (Украина) Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины, г. Киев (Украина) Национальная медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, г. Киев (Украина) Медицинский центр «Добробут», г. Киев (Украина) Киевский городской клинический эндокринологический центр, г. Киев (Украина)
Резюме

Во всем мире рак шейки матки является одним из наиболее распространенных видов рака среди женщин, и второй, наиболее частой, причиной онкологической смертности. В данной статье представлены современные аспекты ВПЧ-ассоциированного кацерогенеза, тактика вторичного скрининга и основные методы ведения пациентки с предопухолевой патологией шейки матки.

Summary

Worldwide, cervical cancer is one of the most common cancers among women and the second most common cause of cancer-related deaths. This article presents the modern aspects of HPV-associated cancerogenesis, tactics of secondary screening and basic methods of administration of patients with pre-cancer cervical pathology.

Во всем мире рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных видов рака среди женщин, и второй наиболее частой причиной онкологической смертности. На долю РШМ приходится почти 300 тысяч смертей ежегодно. В Европе РШМ является основной причиной смерти среди женщин 15-44 лет [3].

РШМ – одно из немногих заболеваний, которое можно предотвратить, однако патология шейки матки черезвычайно редко является состоянием, сопровождающимся какими-либо симптомами, и практически никогда не нарушает качество жизни женщины на начальных стадиях. И, как следствие этого, часть пациенток обращаются к доктору уже на стадии инвазивного рака шейки матки. Каждый год на инвазивный РШМ приходится 500 000 женщин и каждые две минуты от данной патологии в мире умирает одна женщина.

В Украине РШМ занимает второе место по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин 30-54 лет. РШМ приносит больше смертей, чем туберкулез, СПИД и материнские смерти вместе взятые и за последние 20 лет РШМ в возрастной группе от 15 до 29 лет вырос в 5 раз (Национальный канцерореестр).

Учитывая актуальность данной проблемы, мы считаем черезвычайно важным понимание врачом акушером-гинекологом физиологии шейки матки (ШМ), а также тех процессов, которые происходят в шейке в ходе ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза. Это позволит не только правильно определить компетенцию гинекологов, но и с пониманием относиться к диагностике, лечению и наблюдению пациенток с патологией ШМ.

Физиология шейки матки

Шейка матки покрыта многослойным плоским эпителием (МПЭ), который состоит из 35-40 слоев клеток, которые имеют четкую стратификацию: глубже всего располагаются базальные клетки с крупным, хорошо окрашиваемым ядром, находящимся в центре. Затем следует ряд парабазальных клеток, которые отличает меньший по сравнению с предыдущими размер ядер и большее количество цитоплазмы. Над парабазальными клетками эпителия находится несколько слоев промежуточных клеток, имеющих прозрачную цитоплазму, округло-овальное центрально расположенное ядро с одним или двумя ядрышками и уже содержащих большое количество гликогена.

По мере приближения к поверхности их форма уплощается, и они переходят в заключительный поверхностный слой, клетки которого содержат небольшое овальное или круглое пикнотическое ядро. По мере созревания клеток ядро уменьшается и увеличивается количество цитоплазмы в клетке. Базальный и парабазальный слои МПЭ содержат рецепторы к эстрогенам и эпидермальному фактору роста (ЭФР). Эстрогены стимулируют ДНК синтез, а ЭФР стимулирует митотическую активность клетки и индуцирует процесс кератонизации. Созревание сквамозных клеток – это эстрогенозависимый процесс. Созревание клетки – от базального слоя до поверхностного – занимает около трех недель.

Цилиндрический канал выстлан однорядным кубическим эпителием, который формирует крипты в толщу шейки матки перпендикулярно каналу на глубину 5-8 мм. Об этом надо помнить во время проведения кюретажа цервикального канала и конусовидной биопсии, т.к. именно в глубине крипты могут быть измененные клетки, которые не попадут в материал для гистологического исследования при проведении кюретажа.

Имено зона перехода или зона стыка ЦЭ и МПЭ должна являться обьектом пристального внимания акушера-гинеколога.

До 75% девочек рождается с ЦЭ, покрывающим поверхность шейки матки. В процессе полового созревания происходит замещение цилиндрического эпителия МПЭ. В период полового созревания эстрогены увеличивают количество гликогена в эпителиальных клетках влагалища, который под действием лактобактерий превращается в молочную кислоту, уменьшая рН влагалища и, тем самым, запуская процесс плоскоклеточной метаплазии.

Зона трансформации (ЗТ) – это зона метаплазии, участок между оригиналньным стыком ЦЭ и МПЭ (с которым девочка родилась) и новым стыком. Существует 3 типа ЗТ:

Тип I – полностью расположена на эктоцервиксе и полностью визуализируется (малая или большая);
Тип II – ЗТ имеет эндоцервикальный компонент, который полностью поддается визуализации, эктоцервикальный компонент может быть малым или большим;
Тип III – ЗТ имеет эндоцервикальный компонент, который не визуализируется полностью, также может иметь малый или большой эктоцервикальный компонент.
ЗТ III тип – это противопоказание для абляционных методик лечения шейки матки.

ВПЧ инфекция – причина развития патологии шейки матки

В 1996 году ВОЗ наряду с Европейской организацией исследований по Генитальной инфекции и Неоплазии и Национального института здоровья определили ВПЧ как основную причину рака шейки матки. ВПЧ был выявлен в 99,7% случаев биоптатов плоскоклеточного рака шейки матки (по всему миру). Аденокарцинома шейки матки также связана с ВПЧ, но корреляция менее выражена и зависит от возраста.

У женщин моложе 40 лет ВПЧ присутствовал в 89% биоптатов аденокарциномы, тогда как у женщин в возрасте 60 лет и старше ВПЧ наблюдалось только у 43% (Andersson S., E. Rylander et al, 2001). Две трети цервикальных раков вызваны именно ВПЧ 16/18 типов. По данным многоцентрового европейского исследования HERACLES (в котором приняли участие 3979 женщин из 13 стран Европы, включая Россию, с High Grade-CIN (ЦИН 2,3 и аденокарцинома in situ)) наиболее часто выявляли ВПЧ 16 тип (70,2%), ВПЧ 33 (9,9%), ВПЧ 31 (5%), ВПЧ 52 (3,7%) и ВПЧ 58 (3,1%).

Типы ВПЧ 18, 35, 45 и 51 встречались редко – у 0,6-2,5% женщин. ВПЧ низкого онкогенного риска (34, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 70 и 74) у женщин с HG-CIN обнаружены не были. Почти три четверти участниц исследования (74,6%) находились в возрасте от 21 года до 40 лет. Наиболее частыми типами ВПЧ в данных возрастных категориях были ВПЧ 16 (48-55,4%), 31 (1,8-12,5%) и 33 (4,2-14%) типов. В 24-30,4% случаев одновременно были выявлены сразу несколько типов ВПЧ. Среди женщин Российской Федерации поражения шейки матки CIN 2/3 наиболее часто ассоциированы с ВПЧ 16, 31 и 33 типов.

На сегодняшний день доказаны следующие факторы риска возникновения РШМ:
1. Раннее начало половой жизни [7]. Сексуальный дебют в возрасте до 20 лет повышает риск инвазивного РШМ в 2 раза; а также наличие более 4 половых партнеров в течение жизни увеличивает риск РШМ в два раза; более 6 партнеров – в 14 раз;
2. Курение. Исследования Franco E. L. at al. выявили, что взаимосвязь между ВПЧ и РШМ и HSIL выше, чем между курением и раком легких. У активных и пассивных курильщиц вдвое больше шансов заболеть РШМ, чем у некурящих женщин. Никотин и ему подобные вещества выявляются в цервикальной слизи и способны повреждать ДНК цервикальных клеток, а также подавляют иммунную систему;
3. Иммунодефицит. Пациентки с ВИЧ, принимающие иммунодепрессанты, входят в группу повышенного рис-ка по развитию РШМ. В виду того, что их иммунная сис-тема не способна элиминировать поврежденные клетки, промежуток перехода ЦИН в РШМ у данной категории пациенток значительно сокращен.
Также считается, что женщины с ожирением имеют больше шансов заболеть аденокарциномой шейки матки. У женщин, принимающих КОК, риск РШМ возрастает в два раза только через пять лет после их непрерывного приема и возвращается к популяционному через 10 лет после прекращения приема КОК.

Интересные данные были опубликованы в Lancet 2011 группой европейских ученых (Xavier Castellsagué, Mireia Díaz, Salvatore Vaccarella, Silvia de Sanjosé) касательно риска РШМ и внутриматочной спирали (ВМС). Использование ВМС ассоциируется со сниженным рис-ком развития плоскоклеточной карциномы (0,56, 0,43-0,72; p<0,0001), аденокарциномы и аденосквамозной карциномы (0,46, 0,22-0,97; p=0,035). Возможно, что ВМС выступает в качестве раздражителя клеточного иммунитета, что опосредованно способствует своевременной элиминации мутировавших клеток.

Кроме этого, женщины с тремя и более доношенными беременностями входят в повышенную группу риска развития РШМ. У девушек, у которых была доношенная беременность до 17 лет, риск РШМ возрастает в два раза по сравнению с теми, у кого беременность наступила после 25 лет. И, конечно, наличие РШМ у мамы или сестры повышает риск цервикальной онкопатологии в 2-3 раза (American Cancer Society).

ВПЧ – это самый распространненый вид ИППП, хотя его распротраненность полностью зависит от региональных особенностей культуры, религии, сексуального поведения. В США каждый год 6 милионов человек заражаются генитальными типами ВПЧ и около 15% населения США имеют ВПЧ позитивный ПЦР-тест. Среди них большинство в возрасте 15-25 лет. Считается, что половина сексуально активных людей заразятся ВПЧ в течение жизни и около 80% сексуально активных женщин будут инфицированы до 50 лет [4]. Среди них 50% инфицированы ВПЧ высокоонкогенного риска (ВР-ВПЧ). В этой группе только 10% будут иметь персистенцию именно ВПЧ 16/18 типа и ЦИН 3. И среди этих женщин только примерно у 1,3% разовьется инвазивный РШМ. Почему так? Потому что ВПЧ – это транзиторная инфекция.

ВПЧ состоит из ДНК и белкового капсида, которому для репликации нужна другая клетка. ВПЧ инфицирует исключительно базальный слой эпителия, и не может попасть в зрелую клетку МПЭ. Только клетки базального слоя экспресируют рецепторы, благодаря которым ВПЧ попадает в клетку. Поэтому самым уязвимым участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий (зона стыка МПЭ и ЦЭ). В парабазальном слое происходит репликация ДНК, но вирус не имеет своей оболочки.

В поверхностном слое происходит «сборка» ВПЧ. В процессе десквамации МПЭ ВПЧ покидает организм. Таким образом, при наличии двухфазного менструального цикла, адекватного состояния иммунной системы, ВПЧ не вызывает запуск процесса канцерогенеза. А нарушения строения клеток, которые цитологи характеризуют как цервикальная интраэпителиальная неоплазия легкой степени или ASC (атипичные сквамозные клетки), имеют тенденцию к спонтанной регрессии примерно в 75% случаев у взрослых и до 90% у подростков [12]. В зараженной клетке вирус существует в двух формах: эпигеномно и интегрированным в геном клетки. Все вышеописанные процессы происходят эпигеномно.

Инкорпорация ВПЧ в клетку является пусковым механизмом канцерогенеза. Данный процесс необратим. Гистологически данный процесс соответствует цервикальной интраэпителиальной неоплазии тяжелой степени. Инкорпорация вируса возможна только при его персистенции (процесс, когда ВПЧ не элиминируется из организма через 6 месяцев после заражения). Необходимо понимать, что весь жизненный цикл ВПЧ проходит эпигеномно, рак – это уже заболевание генома. Важно помнить, что ЦИН 3 и carcinoma in situ имеют одинаковые риски на развитие инвазивного процесса. ПЦР-диагностика не дает нам информации о процессе инкорпорации ВПЧ. На сегодняшний день существуют следующие методики диагностики ВПЧ, инкорпорированого в геном: in situ гибридизация; амплификация ВПЧ онкогенных транскриптов в обратнотранскриптазной PCR и Ligation-mediated PCR.

ВПЧ и другие ИППП

Роль ВПЧ в цервикальном канцерогенезе на сегодняшний день уже не подвергается сомнению, а вот роль ВПГ-1,2 является дискутабельной. Достаточно много исследований проводится по влиянию ЦМВ, вируса Эпштейн-Барра (ВЭБ), ВПГ-1,2 на риск развития РШМ. Работы Szostek S., Zawilińska (2009) показали возможное влияние и роль ЦМВ и ВЭБ в интеграции ВПЧ 16 в геном и развитии рака шейки матки.

Герпетические поражения на шейке матки делают доступным базальный слой для ВПЧ. Кроме этого, воспалительный процесс, вызванный ВПГ, подавляет Т-клеточный иммунный ответ. ВПГ усиливает продукцию оксида азота, приводя к повреждению клеточной ДНК, и ускоряет процесс репликации ВПЧ [16].
Также не были выявлены интегрированные ДНК ВПГ и Chlamydia trachomatis в аденокарциномах шейки матки, что показало остутствие влияния данной ко-инфекции на этиологию данного вида РШМ [17].

Таким образом, вышеописанные ИППП самостоятельно не повышают риск развития РШМ, но способствуют персистенции ВПЧ. Поэтому у ВПЧ-позитивной пациентки очень важно провести санацию ИППП, строго учитывая рекомендации ВОЗ касательно последовательности лечения ИППП.

ВПЧ-ассоциированный канцерогенез

Вирусный геном состоит из многочисленных различных генов, кодирующих всевозможные пептиды. Пептиды E2, E6 и E7 представляют особый интерес в связи с их отношением к инвазивной карциноме. Белок E2 функционирует путем связывания, как с Е6, так и с Е7 белками. Когда Е6 и Е7 связаны с Е2, они не могут выполнять свои функции, а именно взаимодействие с р53. Белок р53 обеспечивает геномный гомеостаз, образуясь в крови человека при появлении клеток, подвергшихся мутации. Его основная задача – остановка бесконтрольного деления клеток. Клетка человека с икорпарированным ВПЧ будет продуцировать белок Е6, который, в свою очередь, будет инактивировать клеточный белок р53, что является пусковым моментом в развитии неопластического процесса [11].

Другой белок ВПЧ Е7 также играет ключевую роль в контроле клеточного цикла. Когда Е7 не связан с Е2, он взаимодействует с белком ретинобластомы (Rb), что также запускает процесс малигнизации, т.к. белок Rb предотвращает репликацию поврежденной ДНК. Во время инкорпорации ВПЧ в геном человека, кольцо ДНК рвется в месте, кодирующем белок Е2. Это означает, что белок Е2 не может образовываться, так как необходимая информация для его синтеза разделена на две части. Следовательно, в клетках человека с интегрированной ДНК ВПЧ продуцируются только белки Е6 и Е7 (но не Е2). Это приводит к инактивации белков p53 или Rb и позволяет клетке входить в новые и новые циклы деления и одновременно поддерживает гиперэкспрессию p16INK4a (поэтому данный белок используют как прогностический маркер).

Методы диагностики патологии шейки матки

Цитологическое исследование в течение многих лет остается основополагающим в диагностике патологии шейки матки, т.е. в проведении цервикального скрининга.

Основным инструментом скрининга являются окрашенные по Папаниколау мазки (ПАП-тест). С момента своего появления мазок по Папаниколау способствовал снижению заболеваемости раком шейки матки и смертности примерно от половины до двух третей.

В 1940-х годах рак шейки матки был основной причиной смерти среди женщин детородного возраста в США. Однако с введением в 1950 г. ПАП-теста, заболеваемость инвазивным раком шейки матки резко сократилась. В период с 1955 по 1992 год, в США заболеваемость раком шейки матки и смертность снизились более чем на 60% (National Cancer Institute at the National Institutes of Health).

Целью взятия ПАП-теста является выявление изменений в клетках зоны трансформации шейки матки. Час-тота проведения ПАП-теста определяется временными параметрами развития патологии шейки матки, учитывая течение ВПЧ-инфекции и наличие факторов риска. Так, развитие РШМ (от момента инфицирования, затем персистенции, затем развития ЦИН) занимает, в среднем, 10-12 лет. Но наличие упомянутых выше факторов риска значительно ускоряет этот процесс.

Для оценки результатов цитологического исследования на сегодняшний день во всем мире широко используется терминологическая система Бетезда 2002 г., которая представлена в таблице 1. Отличительной чертой данной системы является оценка взятого материала цитологом, что дисциплинирует клинициста, проводящего забор материала для ПАП-теста. Так, удовлетворительная цитология должна содержать клетки из зоны перехода. Неудовлетворительная цитология может быть из-за выраженного воспалительного процеса, большого количества эритроцитов или неправильно взятого мазка. Рекомендации по тактике трактовки результата цитологического результата, а также тактике ведения пациентки при обнаружении абнормальной цитологии описаны в разделе ниже.

Чем мазок ПАП-тест (мазок по Папаниколау) отличается от обычного мазка на онкоцитологию?

В отличие от обычных цитологических мазков, которые делают в наших женских консультациях, при проведении мазка по Папаниколау используется специально подобранный состав фиксаторов и красителей, позволяющий с наибольшей степенью достоверности выявить ранние предраковые заболевания шейки матки. Эта методика является стандартной для стран Европы и Америки, так как дает наименьшее количество ложноотрицательных результатов. При заборе материала для ПАП-теста материал на стекле немедленно обрабатывается фиксирующей смесью.

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

 

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

Кольпоскопия

Кольпоскопия – метод визуальной диагностики патологии ШМ, вульвы, стенок влагалища, проведение которой важно для взятия биопсии с измененных участков. Проводится по результатам абнормальной цитологии или если во время взятия ПАП-теста видны измененные участки тканей невооруженным глазом.

Кольпоскопия считается удовлетворительной в случае полной визуализации зоны трансформации. Классификация кольпоскопических терминов, принятая в Барселоне в 2002 была пересмотрена Номенклатурным Комитетом Международной Федерации по кольпоскопии и патологии шейки матки и была одобрена в ходе 14-го Всемирного Конгресса IFCPC (Международной Федерации Патологии Шейки Матки и Кольпоскопии) в Рио-де-Жанейро в 2011 году [6]. Данную классификацию от предыдущей отличают следующие изменения:

– введена классификация экцизионного материала в зависимости от размера проведенной экцизии и типа ЗТ;
– введена классификация состояния вульвы и влагалища;
– введен «общий раздел», регламентирующий описание адекватности визуализации шейки матки и стыка между ЦЭ и МПЭ и типа ЗТ;
– в разделе «Нормальные кольпоскопические картины» уточнены варианты (оригинального) МПЭ (зрелый и атрофический) и отдельно выделены элементы ЗТ: метапластический эпителий, открытые железы и наботовы кисты. К норме добавлен децидуоз при беременности;
– введены термины – признак внутренней границы (Inner border sign) и признак гребня или бугристости (Ridge sign), которые достоверно характеризуют тяжелые ВПЧ-поражения, которые гистологически соответствуют CIN II-III;
– раздел неспецефических изменений, включающий кольпоскопичекие картины, которые не являются специфическими и могут соответствовать как LSIL, так и HSIL, т.е. йод-негативный эпителий и ацетобелая бляшка (лейкоплакия), которые могут быть обнаружены как при CIN I, так и при cancer in situ;
– введен термин «Врожденной Зоны трансформации», который характеризует выявленные при первом осмотре у женщин, только что начавших половую жизнь, элементы зоны трансформации с анормальными изменениями.

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

Количественная оценка вирусной нагрузки

Широко обсуждается использование количественой нагрузки как прогностического критерия развития РШМ. Несколько исследований показало, что действительно количественная оценка ВПЧ-нагрузки обеспечивает информацию о риске для последующего развития инвазивного рака, но степень сильно коррелирует с типом ВПЧ [10]. Тест дает возможность прогнозировать и проводить мониторинг течения вирусной инфекции (Keith Wing-Kit Lo et al, 2005; van Duin et al, 2002; Dalstein et al, 2003; Moberg et al, 2004, 2005):

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

– выявлять клинически малозначимую концентрацию вируса (менее 103 копий ДНК ВПЧ на 105 клеток), что характеризуется минимальным риском развития ЦИН и почти в 100% случаев транзиторным течением вирусного процесса;
– выявлять клинически значимую концентрацию вируса (более 103 копий ДНК ВПЧ на 105 клеток), что расценивается как наличие хронической инфекции с высоким риском развития дисплазии и РШМ;
– более 105 копий ДНК ВПЧ на 105 клеток при установленном факте персистентного течения инфекции (ВПЧ выявляется более 1 года) расценивается как повышенная нагрузка ВПЧ и ассоциировано с повышенным риском ЦИН 3 и чаще встречается при РШМ;
– снижение вирусной нагрузки в 10 раз за 6 месяцев – инфекционный процесс расценивается как транзиторная инфекция;
– рост вирусной нагрузки через 6 и более месяцев после проведенного лечения свидетельствует о возможности рецидива.
Однако необходимо помнить, что рутинно вводить в скрининг вирусную нагрузку нельзя, так как у женщин с отрицательным ПАП-тестом повышение вирусной нагрузки является признаком транзиторной инфекции.

Иммуноцитохимическое выявление капсидного белка L1 ВПЧ

Исследования H. Griesser; Heinz Sander и Ralf Hilfrich показали, что выявление капсидного белка L1 можно использовать как прогностический фактор регресса цервикальных неоплазий. Поскольку капсидный белок L1 является одной из основных мишеней опосредуемой Т-клетками иммунной защиты, иммунная система может влиять на диспластически измененные клетки и способствовать ремиссии интраэпителиальных поражений. Инфицированные эпителиальные клетки избегают распознавания иммунной системой, если белок L1 отсутствует или если его количество оказывается резко сниженным. Это также связано с индукцией синтеза антител, защищающих от эндогенной и экзогенной реинфекции.

Диспластически измененные клетки могут клонально размножаться, оставаясь незамеченными иммунной системой, и подвергаться злокачественному перерождению. Поэтому при отсутствии капсидного белка L1 (в отрицательном капсидном тесте) до 76% случаев ЦИН будут прогрессировать у данной пациентки. Эти наблюдения были подтверждены ретроспективным гистологическим исследованием материала биопсий при интраэпителиальной неоплазии шейки матки CIN 1 (J. Hariri, Sonderburg, Denmark, and R. Hilfrich, 2005).

Можно считать рациональным подход «подожди и посмотри» в L1-положительных случаях ЦИН 1, 2 в мазках с мониторингом в среднем через 5 месяцев. Однако в случаях из группы ЦИН 1, 2, отрицательных по капсидному белку L1, при одновременном выявлении ВПЧ-ВР-инфекции рекомендуется гистологическое исследование, поскольку при кратковременном наблюдении прогрессирование поражений в CIN3 отмечается более, чем в 50% случаев.

Использование иммуногистохимических методов позволяет провести:

— объективную оценку степени дисплазии эпителия шейки матки (Ki-67, p16INK4a);
— разграничение ранней инвазивной формы рака шейки матки от канцеризации подслизистых желез при карциноме in situ (коллаген IV типа).
Маркер p16INK4a – белок супрессии опухолевого роста. Избыточная экспрессия p16INK4a происходит под действием высокоонкогенных типов вируса папилломы человека. Избыточная экспрессия p16INK4a приводит к ускоренному росту клеток эпителия, а инактивация белка p53 приводит к накоплению нарушений в ДНК.

Было выявлено, что 100% больных с CIN 3, 71-87% с CIN 2, 30-60% с CIN 1 имеют экспрессию p16INK4a. Частота прогрессирования CIN 1 в CIN 3 составляет 62,2% у пациенток p16NK4a+ против 28,6% у больных p16INK4a− [2]. Пациентки, имеющие CIN 2 c гиперэкспрессией белка p16INK4a и HR-HPV, относятся к группе высокого риска развития РШМ.

Использование маркера пролиферации Ki 67 и р16 могут играть решающую роль в выборе тактики лечения молодых и нерожавших пациенток с ЦИН 2, 3. При отрицательном результате данного иммуногистохимического исследования может быть выбрана тактика динамического наблюдения. Возможно иммуноцитохимическое определение маркера опухолевой супрессии p16, одновременно с забором материала для жидкостной цитологии, что очень важно для женщин из группы высокого риска по развитию РШМ. А также необходимо помнить, что до 15-20% женщин с LSIL в ПАП-тесте имеют HSIL, и положительный результ маркеров пролиферации р16 и Ki 67 подвердит наличие именно HSIL у данной пациентки.

Кроме вышеперечисленных методов исследования возможно проведение гибридизации in situ для определения локализации ВПЧ (эписомально или интрасомально), либо в гистологическом образце или в материале для жидкостной цитологии.

Учитывая все вышеперечисленное, перед врачом акушером-гинекологом и семейным врачом во всем мире стоит задача организации профилактики инвазивного РШМ. Профилактика бывает первичная (направлена на исключение факторов, вызывающих РШМ) и вторичная (организация скрининга на РШМ). Во всем мире вакцинация против ВПЧ считается прорывом 21 века в профилактике РШМ.

Понятие скрининга включает в себя выявление заболевания у бессимптомного населения. Скрининг на патологию шейки матки не является тестом на рак. Он выявляет возможные нарушения или изменения в клетках, которые могут развиться в рак, если их не лечить. Почти все изменения, обнаруженные при скрининге, успешно лечатся. За последние 20 лет в Великобритании смертность от РШМ уменьшилась на 40% в основном за счет внедрения скрининга на РШМ. Американское Общество Рака считает, что скрининг достоверно снижает случаи и смертность от РШМ.

Как показывает опыт работ Воробьевой Л.И., Володько Н.А., залогом эффективного скрининга является участие всего населения в скрининговом процессе [1]. Женщины, которые никогда не проходили скрининг или не участвуют в скрининге РШМ систематически, формируют основную группу по развитию инвазивного РШМ.

Факторы, влияющие на успех скрининговой программы:
1. Хорошо организованная информационная компания среди широкого круга населения.
2. Создание базы данных женщин, проходящих скрининг, и тех женщин, которые не участвовали в скрининге.
3. Обязательно фиксировать дату прохождения ПАП-теста и его результата, даже если результат отрицательный. Знание результата предыдущей цитологии является очень важным. Предыдущий отрицательный результат ПАП-теста может сыграть решающую роль в выборе тактики лечения пациентки.
4. Обратная связь. Пациентка должна всегда получать результат ПАП-теста с его разъяснением и рекомендациями по дальнейшему поведению.
В даннной статье мы публикуем общие рекомендации касательно скрининга на РШМ, учитывая наш клинический протокол и рекомендации мировых научных обществ, специализирующихся на цервикальной патологии, а уже учитывая вышеизложенные факторы риска у каждой конкретной пациентки сроки скрининга могут сокращаться.

Скрининг в возрасте 21-29 лет: ПАП-тест каждые 3 года. ВПЧ-тест не должен использоваться в данной возрастной группе в качестве скрининга, в виду нижеперечисленных причин:

• высокая степень распространенности онкогенных штамов в данной возрастной группе;
• низкая степень персистенции ВПЧ;
• в большинстве случаев происходит самостоятельная эллиминация вируса из организма;
• выявление высокоонкогенного штамма ВПЧ приводит к необосновонной тревожности и беспокойству пациентки.
Интервал в 3 года обьясняется следующими данными. Риск РШМ через 18 месяцев после 3 отрицательных ПАП-тестов составляет 1,5/100 000. В свою очередь, риск РШМ через 36 месяцев после 3 отрицательных ПАП тестов составляет 4,7/100 000[14].

Скрининг в возрасте 30-64 лет: Пап-тест + ВПЧ-тест (co-testing) 1 раз в пять лет, или, возможно, проведение ПАП-теста один раз в 3 года. Преимущества двойного теста (co-testing) в возрасте 30-64 лет заключается в повышении выявляемости аденокарциномы и распротранненых CIN 3, а также минимизирует количество проводимых кольпоскопий и их последствий. Проведение ежегодного двойного теста не имеет смысла, так как учащение данной процедуры приведет к выявлению транзиторной инфекции, а не к истинной предраковой патологии, а целью данного теста является своевременное выявление CIN 3.

Пациентки с отрицательным ПАП-тестом, ВПЧ-положительные

В данной группе необходимо повторить двойной тест через 12 месяцев.

Если повторный двойной тест – отрицательный, пациентка возвращается на рутинный скрининг, если положительный – женщина направляется на кольпоскопию.

Когортные исследования показали, что в большинстве случаев транзиторная инфекция эллиминируется самостоятельно в течение 12 месяцев, что позволяет вернуться пациентке к рутинному скринингу.

Когда возможно прекратить проведение скрининга рака шейки матки?

Прекращение скрининга РШМ после 65 лет:
• если в анамнезе в течение последних 20 лет нет истории умеренной или тяжелой дисплазии шейки матки и если три последних проведенных подряд ПАП-теста (в течение последних 10 лет) имеют отрицательный результат при условии, что последний тест проведен в течение последних 5 лет;
• или если два последних проведенных подряд co-testing (ПАП-тест + ВПЧ-тест) (в течение последних 10 лет) имеют отрицательный результат при условии, что последний co-testing проведен в течение последних 5 лет;
• у женщин после гистерэктомии, при условии отсутствия в анамнезе CIN 2+.
Прекратить скрининг после 65 лет при условии соблюдения вышеперечисленных условий возможно, так как инфицированность ВПЧ вряд ли успеет привести к развитию РШМ в течение оставшейся жизни и непосредственно риск инфицирования ВПЧ после 65 лет составляет 5-10% [13].

Тактика ведения пациенток с абнормальной цитологией

В данных схемах мы отобразили тактику доктора при получении абнормальной цитологии. Хотим остановиться на некоторой терминологии, используемой в данных схемах. Под термином «оценка цервикального канала» подрозумевается осмотр эндоцервикса, взятие материала для гистологического исследования (цервикальный кюретаж). Очень важно помнить, что тактика ведения пациентки зависит от возраста, акушерского и гинекологического анамнеза, наличия удовлетворительной кольпоскопии (визуализируется зона перехода (зона стыка МПЭ и ЦЭ)). Мы можем не визуализировать измененной кольпоскопической картины, но зона стыка не видна, и мы не можем считать данную кольпоскопию удовлетворительной.

Пациенткам с неудовлетворительным результатом цитологии необходимо провести курс терапии (противовоспалительной или местными эстрогенами, в зависимости от причины неудовлетворительной цитологии) и через 2-4 месяца повторить ПАП-тест.

ASC-US является самым распространенным результатом среди абнормальной цитологии, но обладает самым низким риском по развитию CIN 3 [8]. Данной категории женщин рекомендуется дообследование и проведение санации выявленных инфекций, и контроль цитологии каждые 6-12 месяцев в зависимости от возраста и результатов ВПЧ-теста.

Пациенткам с LSIL и ВПЧ-положительным результатом необходимо проведение кольпоскопии и взятие прицельной биопсии. В случае, когда у женщины с LSIL отрицательный ВПЧ-тест, возможен контроль ПАП-теста в динамике.

Женщины с ASC-H входят в группу высого рис-ка по развитию CIN 3+, но в меньшей степени, чем с HSIL. Проведение ВПЧ-теста в данной категории женщин не является целесообразным в виду высокой распространенности ВПЧ у женщин с ASC-H [5]. Однако риск развития рака в течение 5 лет у женщин с ASC-H, ВПЧ-отрицательных, составляет 5% [9]. Независимо от ВПЧ статуса, всем пациенткам этой группы необходимо проведение кольпоскопии с прицельной биопсией. Дальнейшая тактика ведения зависит от гистологического заключения полученного биоптата.

У пациенток с HSIL в 60% обнаруживается абнормальная кольпоскопическая картина II степени. Женщины старше 30 лет ВПЧ-положительные с HSIL составляют группу повышенного риска по развитию рака, поэтому в этой группе оправдано проведение немедленной экцизионной биопсии ЗТ, особенно у женщин, которые не посещают регулярно гинеколога [16]. Конусовидная биопсия шейки матки у женщин данной группы проводится в случае неудовлетворительной кольпоскопии.

Атипические железистые клетки (AGC) – редкие цитологические находки, которые могут быть связаны с полипами, метаплазией, а также с опухолевыми процессами (аденокарциномой). Риск наличия неопластического процесса или AIS выше у женщин с цитологическим результатом AGC- N. Всем пациенткам данной категории показано проведение кольпоскопии с оценкой состояния цервикального канала (кюретаж цервикальный или РДВ).

При получении гистологического результата CIN 2,3, пациентка должна быть проконсультирована онкогинекологом, а дальнейшая тактика лечения и наблюдения должна быть согласована с онкогинекологом. Тактика данной группы пациенток зависит от возраста, кольпоскопической картины, типа ЗТ.
Подводя итог всей вышеперечисленной информации хотелось бы отметить, что своевременная диагностика предопухолевой патологии шейки матки позволит снизить количество обьемных оперативных методик при РШМ и сохранить репродуктивное здоровье женщин.

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

 

Современные аспекты диагностики и тактики ведения предопухолевой патологии шейки матки

Литература:

Воробьева Л.И. Рак шейки матки: пути усовершенствования диагностики и лечения//Здоровье Украины. – 2009, – №1/1, с. 15
Захарцева Л.М., Пекур Е.А. Частота экспрессии белка p16INK4a и наличие ВПЧ при дисплазии шейки матки//Онкология, 2013, – т. 51, №1, с. 9-13
HPV Vaccination Across Europe, April, 2009, www.ecca.info
American Cancer Society Guideline for HPV Vaccine Use to Prevent Cervical Cancer and Its Precursors. CA Cancer J Clin 2007; 57:7-28
ASC-US-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the management of low-grade squamous intra- epithelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1393Y400
Bornstein J., Bentley J., Bosze P., Girardi F., Haefner H., Menton M., Perrotta M., Prendiville W., Russell P., Sideri M., Strander B., Torne A., Walker P. 2011, IFCPC colposcopic nomenclature
Diane Cooper, Margaret Hoffman, Henri Carrara. Determinants of sexual activity and its relation to cervical cancer risk among South African Women
Katki H.A., Schiffman M., Castle P.E., Fetterman B., Poitras N.E., Lorey T., et al. Five-Year Risk of CIN 3+ and Cervical Cancer Among Women With HPV Testing of ASC-US Pap Results. J Low Genit Tract Dis 2013; 17:S36YS42
Katki H.A., Gage J.C., Schiffman M., Castle P.E., Fetterman B., Poitras N.E., et al. Follow-up Testing After Col- poscopy: Five-Year Risk of CIN 2+ After a Colposcopic Diagnosis of CIN 1 or Less. J Low Genit Tract Dis 2013; 5:S69YS77
Moberg M., Gustavsson I. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma. British Journal of Cancer 2005, March 14; 92(5) 891-894
Moody C.A., Laimins L.A. Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation. Nat Rev Cancer. 2010 Aug; 10(8):550-60. Epub 2010, Jul 1
Moscicki A.B., Shiboski S., Hills N.K., et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet 2004; 364:1678-1683
Rodrigues A.C. et al. JNCI 2009; 101:721
Chen H.C. et al. JNCI 2011; 103:1387-96
Sawaya G.F. et al. Acta Cytol 2005; 49:391-7
Saslow D., Solomon D., Lawson H.W., Killackey M., Kulasingam S.L., Cain J., Garcia F.A., Moriarty A.T., Waxman A.G., Wilbur D.C., Wentzensen N., Downs L.S. Jr, Spitzer M., Moscicki A.B., Franco E.L., Stoler M.H., Schiffman M., Castle P.E., Myers E.R., ACS-ASCCP-ASCP Cervical Cancer Guidelines Committee. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin. 2012 May; 62(3):147-72
Wael I Al-Daraji, John H.F. Smith. Infection and Cervical Neoplasia: Facts and Fiction. Int. Journal of clinical and experimental pathology. 2009, – №2(1), – с. 48-64
Zereu M., Zettler C.G., Cambruzzi E., Zelmanowicz A. Herpes simplex virus type 2 and Chlamydia trachomatis in adenocarcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 2007 Apr; 105(1):172-5.

Архив журнала

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама