Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ

Автор: Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей, А.О. Исламова
Место работы: ДУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины», г. Киев

Повышение частоты гиперпластических процессов эндометрия за последнее десятилетие во многих странах мира, в том числе и в Украине, а также высокий риск их малигнизации, особенно возрастающий в климактерическом периоде, обосновывают актуальность изучения данной проблемы и разработки современных подходов к лечению. На сегодня частота заболеваемости раком эндометрия занимает третье место среди злокачественных опухолей у женщин, и, согласно долгосрочному прогнозу ВОЗ, уже через несколько лет возглавит структуру женской онкологической заболеваемости в большинстве развитых стран [4, 5].

Около 50% случаев рака эндометрия в пери- и постменопаузе являются результатом малигнизации гиперпластических процессов эндометрия, причем частота и сроки озлокачествления колеблются в широких пределах (0,25-50%) и зависят в значительной мере от степени выраженности гиперпролиферации в эндометрии, наличия дисгормональных и метаболических нарушений (табл.1) [23, 25]. Залогом успешной профилактики рака эндометрия І типа является своевременная диагностика и адекватная терапия гиперплазии эндометрия (ГЭ) с применением современных возможностей лечения.
Основные патогенетические вариантаы рака эндометрия по Я.В. Бохман и соавт.: І вариант – гормонозависимый, встречается в 60-70% случаев рака и характеризуется хронической гиперэстрогенией с нарушением жирового и углеводного обмена и чаще всего возникает в результате малигнизации гиперпролиферативных процессов эндометрия; ІІ вариант – автономный, отмечается у 30-40% случаев, не связан с эндокринными и обменными нарушениями, не ассоциируется с эстрогенным воздействием [8, 10, 30].

Таблица 1. Частота малигнизации различных видов гиперплазии эндометрия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таким образом, своевременная диагностика и адекватная терапия гиперплазии эндометрия является залогом успешной профилактики рака эндометрия І типа.
До сих пор дискутабельным остается вопрос относительно положений о предраковых состояниях и частоте их малигнизации. Особого внимания заслуживают вопросы терминологии, используемой для оценки различных видов гиперпролиферативных процессов эндометрия, а также унифицированной их клинической интерпретации.
В 1975 г. ВОЗ была утверждена классификация ГЭ, которую и до настоящего времени широко используют клиницисты и патологи в ряде стран постсоветского пространства [10, 15].
Классификация гиперплазии эндометрия ВОЗ, 1975:
— железистая гиперплазия («активная») – результат острой гиперэстрогении;
— железисто-кистозная гиперплазия («покоящаяся») – результат длительного воздействия на эндометрий низкого уровня эстрогенных гормонов;
— железистые и фиброзные полипы (синоним – аденоматоз), очаговая или диффузная, включая аденоматозные полдипы.
Однако эта классификация не полностью отражает суть патологических процессов в эндометрии, особенно их потенциальную онкогенность. Серия клинико-гистологических исследований конца 70-х – начала 80-х гг. легла в основу разработанной субкомитетом по телу матки Международного общества гинекологической патологии и утвержденной ВОЗ в 1994 г. классификации гипепролиферативных процессов эндометрия [10], которой в настоящее время пользуются клиницисты и патологи во всем мире.
За последние 7 лет каких-либо пересмотров классификации ГЭ, а также существенных изменений в методах ее лечения не произошло. Согласно современной классификации гиперплазии эндометрия, разработанной и утвержденной ВОЗ в 1994 г. (рис.1)., выделяют:
— простую и комплексную неатипическую ГЭ;
— простую и комплексную атипическую ГЭ;
— аденокарциному.
Следует заметить, что, согласно данной классификации (ВОЗ, 1994), комплексная неатипическая гиперплазия соответствует понятию «аденоматоз» по старой классификации (ВОЗ, 1975) и не идентифицируется с понятием атипии. Основным ее отличием от простой является железистое переполнение с недоразвитием стромального компонента, т.е. нарушение баланса между пролиферацией желез и стромы, тогда как для простой гиперплазии характерно увеличение объема эндометрия с равномерной пролиферацией как железистого, так и стромального компонентов. Укоренившийся из старой классификации синоним комплексной гиперплазии – аденоматозная ГЭ до сих пор используется некоторыми гистологами постсоветского пространства, и при этом иногда расценивается как пограничное состояние эндометрия [10, 15, 16].
Диагностическим критерием предраковых состояний эндометрия, согласно данной классификации, является наличие цитологической атипии. Признаки цитологической атипии могут отмечаться как на фоне простой, так и на фоне комплексной гиперплазии (рис.1) [10].
Полип эндометрия в упомянутой классификации ВОЗ (1994 г.) отдельно не выделен, ибо он трактуется как результат продуктивного хронического эндометрита, что, соответственно, требует адекватного противовоспалительного лечения. Гормональная терапия в этих случаях определяется особенностями морфо-функциональной структуры эндометрия, отражающими те или иные изменения эндокринного гомеостаза [14, 15].
Обобщая вышесказанное можно отметить, что основным отличием последней классификации является учет не только наличия цитологической атипии, но и особенностей архитектоники патологически измененного эндометрия, а именно – объемного соотношения стромального и железистого компонентов.
На сегодня доказано доказано, что простая и сложная неатипическая ГЭ является результатом абсолютной или относительной гиперэстрогении, в то время как атипическая гиперплазия представляет собой прогрессирующее моноклональное мутационное повреждение с независимым от гормонального воздействия локальным ростом. С учетом этого был предложен термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (EIN), которую следует рассматривать как предрак (табл. 2) [4, 30]. Морфологическими признаками интраэпителиальной неоплазии является железистое переполнение, т.е. уменьшение объемного соотношения стромы желез, при котором объем железистого компонента составляет более 55%, в сочетании с клеточной атипией.
В результате такого подхода в 1999 г. появилась EIN-классификация, согласно которой простая и комплексная неатипическая гиперплазии эндометрия интерпретируются как эндометриальная гиперплазия (ЕН), являясь результатом эстрогенной стимуляции, и, соответственно, хорошо поддаются гормональной терапии. Простая и комплексная атипические формы гиперплазии соответствуют понятию эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (EIN) и трактуются как предрак, требуя индивидуального подхода и нередко – хирургического лечения [4, 30].
В основу EIN-номенклатуры положены следующие принципы:

  • предраки должны быть выделены в отдельную диагностическую категорию, отличающуюся от заболеваний, которые могут быть связаны с доброкачественным
  • эффектом воздействия гормонов;
  • термин EIN предложен на основании доказательств того, что предраки эндометрия являются моноклональными и, следовательно, неопластическими и часто
  • сочетается с другими предраками женских половых органов;
  • диагностика предрака эндометрия осуществляется путем введения гистологических диагностических критериев EIN;
  • эндометрий, в котором отсутствуют изменения, определяемые как диагностические критерии EIN, и при этом отмечены вторичные признаки, обусловленные
  • гиперэстрогенным влиянием, оценивается как эндометриальная гиперплазия;
  • неопределенные случаи останутся в любой системе классификации.

Для постановки диагноза EIN, и соответственно дальнейшего его ведения как предрак эндометрия необходимо:

  • На первом этапе диагностики исключить доброкачественные процессы, которые могут давать ложное впечатление интраэпителиальной неоплазии:
    — очень мелкие поля атипии на фоне лимфоцитарной инфильтрации;
    — полипы эндометрия;
    — нормальный секреторный эндометрий;
    — обширная сквамозная дифференциация;
    — воспалительные изменения в эндометрии.
  • На втором этапе – подтвердить наличие гистологических признаков интраэпителиальной неоплазии:
    — железистое переполнение, т.е. уменьшение объемного соотношения стромы и желез при котором объем железистого компонента составляет более 55% (рис. 2);
    — признаки цитологической атипии (рис. 1).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Эндометрий увеличен в объеме
• Структурно отличается от нормального эндометрия (железы и строма активны, железы распределены неравномерно, некоторые кистозно расширены).
• Имеется баланс между пролиферацией желез и стромы
• Кровеносные сосуды в строме равномерно распределены
• Атипия ядер отсутствует

• Более выраженная в сравнении с простой степень пролиферации желез (большое количество желез в промежуточной строме)
• Железы структурно неправильной формы
• Нарушен баланс между пролиферацией желез и стромы (железистое переполнение)
• Атипия ядер отсутствует

 

Признаки атипии клеток
• Клеточная дисполярность
• Неправильная стратификация
• Анизоцитоз
• Гиперхроматизм ядер
• Увеличение ядер
• Расширение вакуолей
• Эозинофилия цитоплазмы

 

Рис. 1. Классификация гиперпластических процессов эндометрия (ВОЗ, 1994)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В выборе тактики ведения пациенток определяющим моментом является интерпретация результатов гистологических заключений, спектр которых не ограничивается гиперплазией эндометрия. При трактовке таких заключений чрезвычайно важным является применение унифицированных методов оценки эндометрия клиницистами и гистологами с использованием единой классификации его патологических состояний и оценки их функциональной категории [17, 29]. Это возможно при достаточном понимании природы патологических изменений эндометрия, которые отражают и функциональные, и циркуляторные, и метапластические изменения, и ятрогенные влияния, наведенные ниже.

Патологические изменения в эндометрии

Функциональные нарушения
1. Ановуляторные нарушения
1.1 Атрофия
1.2 Покоящийся эндометрий
1.3 Дефицит пролиферации
1.4 Нарушение пролиферации
2. Эндометриальная гиперплазия
2.1 Неатипическая (простая и комплексная)
2.2 Атипическая (простая и комплексная)
2.3 Специфические находки в гиперплазии эндометрия
(сквамозная метаплазия и метаплазия пенистых клеток)
2.4. Гиперплазия желез и стромы
2.5. Очаговая гиперплазия
2.6.Базальная гиперплазия
2.7. Эндометриальные полипы
3. Овуляторные нарушения 
3.1 Дефицит секреторной фазы
3.2 Нерегулярные месячные (вследствие длительной регрессии желтого тела и соответственно медленной секреции прогестерона)
3.3 Децидуализация эндометрия (дезинтеграция ретикулярных волокон и уменьшение релаксина вследствие персистирующей секреции прогестерона или терапии гестагенами. После прекращения гестагенной терапии происходит отторжение эндометрия (гормональный кюретаж)
4. Функциональные эндогенные изменения в течение перименопаузального периода – секреторная гипертрофия.

Изменения в эндометрии, обусловленные циркуляторными нарушениями

1. Патологический отек 
нарушение венозного и лимфатического оттока
гормональная дисфункция с эндогенной гиперэстрогенией
экзогенное введение гормонов
механическое компрессия лимфатических сосудов из-за неправильного положения матки, субмукозного фиброматозного узла или полипа
2. Лимфатические кисты эндометрия 
развиваются вследствие пересечения и лигирования кровеносных и лимфатических сосудов во время гистерэктомии
3. Апоплекия эндометрия
механическая обструкция сосудов фибромиомой
нарушение кровообращения при сердечной недостаточности
агональное или послеоперационное кровотечение

Метапластические изменения

1. Эпителиальная метаплазия
1.1 Сквамозные метаплазии и ихтиоз (сенильная атрофия)
1.2 Муцинозные метаплазии (эндоцервикальная метаплазия развивается у постменопаузальных женщин, получавших ЗГТ, гестагены или антиэстрогены (тамоксифен)
1.3 Папиллярные (синцитиальные) метаплазии (развиваются у постменопаузальных женщин с кровотечением или вследствие механического раздражения)
1.4 Метаплазия мерцательного эпителия (трубная) – (у женщин с пролиферативным и/или гиперпластическим эндометрием во время эстрогенной стимуляции или при приеме ЗГТ)
1.5 Редкие формы метаплазии эндометриального железистого эпителия
— светлоклеточная метаплазия
— эозинофильная метаплазия
 2. Стромальная метаплазия
2.1 Стромальная метаплазия фетального происхождения
2.2 смешанные мезенхимальные опухоли

Ятрогенные изменения

1. Комбинированная терапия (КОК или ЗГТ) 
— неполноценная секреция, неравномерная атрофия
— нерегулярная регенерация, очаговая стромальная гиперплазия
— псевдомеланоз
— очаговая аденоматозная гиперплазия
2. Терапия гормонами для индукции овуляции 
использование гонадотропинов – неправильные секреторные изменения эндометрия
кломифен – неполноценная секреторная трансформация эндометриальных желез (за счет антиэстрогенного эффекта)
3. Длительная монотерапия гестагенами или тамоксифеном 
эндоцервикальные метаплазии на фоне покоящегося эндометрия или его атрофии
эндоцервикальные атипические гиперплазии и неэндометриальные карциномы
4. МПР-ассоциированные изменения эндометрия
На сегодня некоторые процессы в эндометрии, например, функциональные изменения при ановуляции, недостаточности лютеиновой фазы или эндометриозе достаточно изучены и известны, тогда как гиперпролиферация эндометрия при циркуляторных расстройствах, метапластических процессах и ятрогенных воздействиях заслуживают более пристального внимания [24, 25, 20, 26].
Циркуляторные нарушения проявляются патологическим отеком, лимфатическими кистами и апоплексией эндометрия. К патологическому отеку приводят нарушения венозного и лимфатического оттока вследствие механической компрессии лимфатических сосудов (неправильное положение матки, субмукозный фиброматозный узел, полип эндометрия), а также экзогенного введения гормонов либо гормональной дисфункции с эндогенной гиперэстрогенией. Лимфатические кисты эндометрия развиваются вследствие пересечения и лигирования кровеносных сосудов и лимфатических сосудов во время консервативной миомэктомии или гистеректомии. Апоплексия эндометрия возникает при механической обструкции сосудов фибромиомой, нарушении кровообращения при сердечно-сосудистой недостаточности, послеоперационном кровотечении.
В затруднительное положение ставят клинициста патогистологические заключения, указывающие на метапластические изменения. Осмысление таких заключений и определение дальнейшей тактики ведения пациенток помогает в понимании причин, которые вызывают метапластические изменения. Муцинозные метаплазии (локализуются в эндоцервиксе) могут развиваться у постменопаузальных женщин, получавших заместительную гормональную терапию (ЗГТ), гестагены или антиэстрогены. Папиллярные (синцитиальные) метаплазии возникают также у постменопаузальных женщин с кровотечениями или развиваются вследствие механического раздражения. Метаплазии мерцательного эпителия могут выявляться и развиваются у женщин с пролиферативным и/или гиперпластическим эндометрием во время эстрогенной стимуляции. Сквамозная метаплазия и ихтиоз являются причиной сенильной атрофии [13, 26].
В связи с широким внедрением в клиническую практику гормональной терапии особое значение приобретают ятрогенные влияния. К ятрогенным изменениям эндометрия могут приводить терапия комбинированными оральными контрацептивами (КОК) и ЗГТ длительностью более 6 месяцев вследствие превалирования эффекта гестагенов. Доминирование гестагенов является причиной развития неполноценной секреции, неравномерной атрофии, нерегулярной регенерации, очаговой стромальной гиперплазии, псевдомеланоза и даже очаговой аденоматозной гиперплазии. Из вышесказанного следует сделать вывод о том, что ни КОК, ни ЗГТ не являются методом лечения ГЭ.
Длительная монотерапия гестагенами или тамоксифеном, индуцируя атрофию эндометрия, может стимулировать пролиферацию эндоцервикальных желез и клеток резерва, что приводит к развитию эндоцервикальных метаплазий на фоне покоящегося эндометрия или его атрофии [26].
В аспекте ятрогенного влияния на эндометрий отдельного внимания заслуживают препараты для индукции овуляции. Так, использование гонадотропинов приводит к аномальным секреторным изменениям, а применение кломифена – к неполноценной секреторной трансформации эндометриальных желез. Таким образом, применение данных препаратов является рациональным только на фоне достаточного эстрогенного обеспечения І фазы менструального цикла [7, 26].
Резюмировать вышесказанное помогают опубликованные G. Dallnebach-Hellweg в 2010 г. данные, в которых сообщается о возможных типах эндометриальных карцином, возникших на фоне применения гормональных препаратов: прием эстрогенов может спровоцировать рак эндометрия со сквамозной дифференциацией, а прием гестагенов либо тамоксифена — муцинозную, светлоклеточную и серозно-папиллярную метаплазии вплоть до возникновения соответствующих им форм рака: муцинозной и светлоклеточной аденокарцином и серозной карциномы (табл. 3). Указанные данные обязывают врачей изменить свое привычное отношение к гестагенам как абсолютно безопасным препаратам, применяемым для коррекции различных патологических состояний в гинекологии, в том числе гиперплазий эндометрия.
В последние десятилетия появилась новая группа препаратов – модуляторы прогестероновых рецепторов (агонисты и антагонисты), применяющихся для медикаментозного прерывания беременности, экстренной контрацепции и лечения лейкомиомы матки. На фоне их применения были выявлены особые изменения эндометрия, не встречавшиеся ранее в клинической практике. При назначении всех модуляторов прогестероновых рецепторов в течении длительного времени наблюдалась ассиметрия стромального и эпителиального компонента с преобладанием последнего и выраженная кистозная дилатация желез с признаками одновременно эстрогенного (митотического) и прогестагенного (секреторного, апоптического) влияния [28]. Совокупность изменений была настолько нова, что группа экспертов пришла к выводу о необходимости разработки новой терминологии. Группа экспертов охарактеризовала данную картину как МПР-ассоциированные изменения эндометрия (PRM-associated endometrial changes, PAEC). При этом проведенный анализ многоцентровых исследований не выявил случаев возникновения рака эндометрия на фоне применения данной группы препаратов, что свидетельствует в пользу их безопасности (табл.4). Однако данная информация, несмотря на отсутствие сообщений о малигнизации, не может оставаться вне внимания акушеров-гинекологов, так как на сегодня остаются неизвестными дальнейшие морфологические и функциональные возможности такого эндометрия. Насколько данный эндометрий будет способен обеспечить процесс имплантации оплодотворенной яйцеклетки и дальнейшее вынашивание беременности, а также каким образом он поведет себя в период менопаузы — остается неизвестным.

 

Таблица 3. Возможные типы эндометриальных карцином, возникшие на фоне применения гормональных препаратов ( G. Dallnebach-Hellweg, D.Shmidt, F. Dallnebach, 2010) 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 4. Изменения эндометрия на фоне МПР (анализ многоцентровых рандомизированных  исследований III фазы)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Гормональные взаимоотношения и гистологические особенности эндометрия Habiba M., 2001 [ 27 ]

Высокое содержание прогестерона на фоне сниженной концентрации эстрогенов обусловливает развитие и децидуоподобную трансформацию стромы на фоне недоразвития желез, что может клинически проявляться гестагенными кровотечениями прорыва. Подобная картина может наблюдаться на фоне приема гестагенов, или при использовании комбинированных эстроген-гестагенных препаратов с преобладанием гестагенного компонента [20, 31].
Высокие концентрации прогестерона на фоне при высокого содержания эстрогенов способствуют инволютивным изменениям в железах и строме или же к предецидуальными изменениями стромы эндометрия. Данная картина может наблюдаться при применении высокодозированных комбинированных гормональных контрацептивов в увеличенных дозах по гемостатической схеме [26, 32].
Высокие дозы эстрогенов на фоне сниженной продукции приводят к чрезмерной пролиферации и кистозному расширению желез, к недоразвитию стромы, что способствует преобладанию железистого компонента, то есть возникновению гиперплазии.
Таким образом, кратковременная гиперэстрогенемия влечет за собой развитие простой гиперплазии, а хроническая гиперэстрогенемия (или гипогестагенемия) обуславливает развитие комплексной (аденоматозной) гиперплазии [11].
Учитывая все вышеизложенные данные, логично, что ключевым звеном в терапии гиперпластических процессов эндометрия является гормональное лечение, направленное на ликвидацию гиперэстрогенемии и нормализацию уровня гестагенов [9, 18].
Однако главный принцип терапии данной патологии, как и лечения любых иных заболеваний вообще – это комплексность и этапность.
С развитием современной медицины постоянно совершенствуются и диагностические методики. Для своевременного выявления гиперпластического процесса, правильной его клинической интерпретации, установления гормонзависимости гиперпластического процесса и дифференцированного адекватного лечения важна этапность и применение современных высокоинформативных методик.
Одним из основных методов ранней диагностики гиперпластических процессов эндометрия является ультразвуковое исследование, преимущество при этом отдается трансвагинальной эхографии. В ходе исследования оценивают толщину эндометрия, эндометриально-маточный коэффициент (ЭМК) – отношение толщины эндометрия к величине передне-заднего размера матки, однородность структуры, особенности эхогенности и контуров М-эхо (табл. 5).

 

Таблица 5. Ультразвуковые признаки разных видов патологии эндометрия 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Основными ультразвуковыми критериеми ГЭ в репродуктивном периоде является увеличение его толщины во II фазе менструального цикла (МЦ) более 16 мм и ЭМК – более 0,33; а в постменопаузе – соответственно более 4 мм и 0,15. Наличие вышеуказанных сонографических признаков является показанием к проведению гистологического исследования эндометрия даже при отсутствии симптомов.
С развитием современной диагностической аппаратуры стали широкодоступными допплерографические и допплерометрические исследования. Для количественной оценки кровоснабжения целесообразно использовать ультразвуковое исследование с расчетом объема и трехмерных допплерометрических индексов, а именно: индекса васкуляризации (vascularization index, VI – отображает насыщенность ткани сосудами, выражается в %), индекса кровотока (flow index, FI – отображает среднюю интенсивность кровотока, выражается целым числом от 0 до 100) и отношения васкуляризации к кровотоку (vascularization-flow index, VFI – характеризует как васкуляризацию, так и кровоток, и выражается целым числом, от 0 до 100).
Как видно из таблицы 6, в случае наличия рака эндометрия вышеперечисленные показатели существенно отличаются от таких при доброкачественных гиперпролиферативных процессах в эндометрии. Так, показатели VI и FI при возникновении аденокарциномы эндометрия в 5-10 раз превышают таковые при гиперплазии, полипах, кистозной атрофии эндометрия. Доброкачественные процессы в эндометрии, в том числе гиперплазии эндометрия, характеризуются более низкими показателями вышеуказанных индексов. Интенсивное кровоснабжение эндометрия с множеством цветовых локусов, наличием лакун и анастомозов при цветном картировании и высокими значениями VI, FI, VFI могут указывать на малигнизацию процесса. Показатель FI в случаях малигнизации субмукозной миомы также повышен по сравнению с доброкачественными процессами, поэтому выявление изменения (увеличения) данных показателей должно насторожить клинициста [12, 19].

 

Таблица 6 . Допплерометрические показатели при различных вариантах гиперпластических процессов ( Alcazar JL. Galvan R., 2009) 

 

 

 

 

 

 

 

Важным этапом диагностики гиперплазии эндометрия является забор материала, так как окончательным является гистологический диагноз. Еще в 1843 году Rekamier изобрел кюретку, и с тех пор этот инструмент успешно используется для получения образцов эндометрия. Основным методом получения материала на протяжении более века является лечебно-диагностическое раздельное выскабливание цервикального канала и полости матки.
В связи с травматичностью и возможными осложнениями, связанными с проведением кюретажа и анестезии, остается актуальным вопрос использования более щадящих методов получения эндометрия.
В 1954 г. McBride впервые предложил проведение биопсии эндометрия, однако полученные при этом образцы ткани только в 13% случаев оказались адекватными материалу, удаленному при кюретаже матки. В 1970 г. в клиническую практику внедрен метод аспирационной биопсии с использованием вакуумной эндоретты 3 мм, позволяющий в амбулаторных условиях получить образцы эндометрия без использования анестезии. Однако рядом исследований, проведенных в 90-е гг., выявлено гистологическое несоответствие образцов эндометрия, полученных при биопсии и кюретаже в 18-42% случаев [18, 19, 25, 30]. Таким образом, вакуумная биопсия эндометрия с использованием эндоретты под контролем УЗИ может использоваться только как метод мониторинга состояния эндометрия у женщин, применяющих гормонотерапию [18, 19, 25, 30].
Однако, даже полное раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) цервикального канала и полости матки не обеспечивает 100% надежности в адекватном получении материала [31].
Подтверждением тому стало проведенное в 2009 году исследование, в котором доказано, что при аспирационной биопсии недодиагностика рака имела место в 45 % случаев, в то время как при РДВ – в 30% случаев [31], то есть практически более трети случаев рака эндометрия были пропущены при проведении полного кюретажа цервикального канала и полости матки (табл.7).
Таблица 7. Сравнительная характеристика раздельного диагностического выскабливания и биопсии эндометрия в недодиагностике рака эндометрия и инвазивной карциномы (%)
В этом контексте особую значимость приобретают способы визуализации эндометрия, диагностическая ценность которых значительно увеличилась с развитием современных оптических систем. Гистероскопия позволяет визуализировать патологические изменения эндометрия и определять их особенности и локализацию, контролировать качество диагностического выскабливания с прицельным удалением возможных остатков гиперплазированного эндометрия или полипов при минимальном травматизме здоровой ткани и выполнять внутриматочные операции с применением электро- и лазерной хирургии (баллонная маточная терапия, гидротермальная и микроволновая абляция эндометрия, фотодинамическая терапия, криоабляция).
Преимуществом гистероскопии является возможность использования в амбулаторных условиях (наружный диаметр инструментов для офисной гистероскопии (СО2) составляет 2,5-3 мм). Панорамная гистероскопия обеспечивает прямой осмотр всей полости матки и помогает установить топографическую связь выявленных аномалий в отношении всего эндометрия, что помогает дифференцировать субмукозные фибромиомы, полипы и региональные утолщения эндометрия, дает возможность оценить сосудистый рисунок эндометрия. Использование двойного канала обеспечивает проведение хирургических манипуляций. На сегодня доказанными являются преимущества гистерескопии в удалении полипов эндометрия (уровень доказательности В).
Учитывая, что неатипические виды гипеплазий эндометрия являются результатом гиперэстрогении, ключевым моментом в лечении данной патологии является именно коррекция преобладания эстрогенов, то есть гормонотерапия [8, 15, 18].
Согласно протоколу, утвержденному Приказом МЗ Украины от 31.12.2004 г. №676, лечение включает следующие этапы:
І этап – удаление измененного эндометрия с последующим морфологическим исследованием. Детализация дальнейшей тактики лечения проводится в зависимости от вида патологии эндометрия.
ІІ этап – гормональная терапия, направленная на супрессию эндометрия с применением гестагенов и/или агонистов ГнРГ. Длительность терапии – 6 месяцев с повторным гистологическим исследованим каждые 3 месяца (при простой гиперплазии возможна гистология через 6 мес. при отсутствии ультразвуковых критериев гиперплазии). При наличии гиперплазии через 3 месяца лечения – коррекция терапии, а при атипической гиперплазии – консультация онколога-гинеколога.

ІІІ этап – оптимизация гормонального статуса с целью предупреждения дальнейшего развития гиперэстрогенемии.
В репродуктивном возрасте :
— восстановление двухфазного менструального цикла при необходимости сохранения репродуктивной функции,
— применение КОК с гестагеном, обладающим антипролиферативным действием на эндометрий
— локальная гестагенная гормонотерпия (левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система)
В климактерическом периоде – меностаз, при необходимости с использованием агонистов ГнРГ, а при показаниях к ЗГТ — монофазные препараты, содержащие гестаген с выраженным антипролиферативным эффектом либо применение ЗГТ на фоне локальной гормонотерапии.
IV этап – диспансерное наблюдение на протяжении 5 лет после эффективной гормональной терапии и 6 месяцев после оперативного лечения (УЗИ органов малого таза 2 раза в год).
На протяжении длительного времени для лечения гиперплазии эндометрия применяются гестагены. Эффекты прогестагенов, направленные на подавление митотической активности эндо- и миометрия (R.A.Lobo,2000) обеспечивают:

  • Уменьшение количества эстрогенных рецепторов на ядерной мембране.
  • Увеличение активности и количества ферментов, инактивирующих эстрадиол.
  • Угнетение активности матричных металлопротеиназ (ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением, в данном случае- в эндометрии).
  • Угнетение активности ИФР-1 путем повышения продукции связывающего протеина ИФР-1 СП.
  • Повышение активности тромбоспондина-1 – экстраклеточного медиатора, угнетающего ангиогенез в эндометрии.
  • Подавляют эстроген-медиированную транскрипцию онкогенов (J.Gordon, L.Speroff, 1999).

 

Тактика назначения различных прогестагенов, а соответственно режимы и схемы, определяются биологическими эффектами различных доз препаратов (табл. 8), данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального

 

Таблица 8. Дозы прогестагенов, обеспечивающие различные биологические эффекты в эндометрии [29] 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 9. Экспрессия эстрогенных рецепторов (ЭР) и прогестероных рецепторов (ПР) в эндометрии и миометрии в зависимости от фазы менструального цикла 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

цикла (табл.9) и, соответственно, целью, которую ставит перед собой клиницист, назначая лечение того или иного патологического состояния.
Следует помнить, что риск развития карциномы эндометрия значительно повышается при наличии ожирения, метаболического синдрома, хронических заболеваний печени, рецидивирующих ДМК, бесплодия, хронической ановуляции, синдрома поликистозных яичников, эстроген-продуцирующих опухолей яичников, поздней менопаузы, длительного применения тамоксифена, семейного варианта неоплазии молочной железы, яичников, толстого кишечника (Я.В. Бохман, 1992; A.Ferenczy, 1994). Поэтому при выборе гестагена для лечения ГЭ желательно использовать метаболически нейтральный гестаген, учитывая метаболические риски малигнизации гиперпластических процессов, а также учитывать дополнительные действия гестагенов [2, 23].
Нередко гиперпролиферативные процессы матки, в том числе эндометрия, возникают на фоне хронического воспаления. Повышенная продукция факторов роста иммунокомпетентными клетками в очаге воспаления стимулирует миотическую активность клеток и развитие гиперпластических процессов. Ранее проведенные нами исследования показали, что на фоне хронического эндометрита изменяется экспрессия гестагенных рецепторов, которые становятся нечувствительными к воздействию поргестерона и его аналогов. Эти свойства, очевидно, играя немаловажную роль в развитии гиперпластических процессов, нередко служат и причиной неэффективности гестагенной терапии. Поэтому в комплексе лечения гиперпролиферативных процессов эндометрия на фоне хронического эндометрита обязательно должна входить этиотропная противовоспалительная терапия [1, 14, 19, 22].
Учитывая приведенные выше данные последних исследований о том, что длительное применение гестагенов может стимулировать развитие муцинозных и светлоклеточных аденокарцином, все шире в клиническом лечении гиперплазий эндометрия применяются агонисты Гн-РГ. Основное действие данных препаратов основано на создании медикаментозной менопаузы путем снижения продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках вследствие десенситизации рецепторов гипофиза и снижения его гонадотропной функции. Снижение продукции эстрогенов приводит к недоразвитию желез, гестагенов – стромы, а также уменьшению содержания жидкости в клетках и межклеточных пространствах и, соотвественно – к атрофии эндометрия. Однако механизм действия аГн-Рг не ограничивается блокадой стероидогенеза в яичниках. На сегодня доказано, что препараты данной группы угнетают активность некоторых факторов роста, в частности ІПФР-1, ЕФР, экспрессию рецепторов к эпидермальному и трансформирующому факторам роста, повышают экспрессию генов Fas і Fast, активируя апоптоз, тормозят захват тимидина миоцитами, уменьшая пролиферацию, угнетают ароматазную систему, способствуя уменьшению локальной продукции эстрогенов, а также снижают чувствительность к эстрогенам [3, 18, 21].
Показаниями к применению аГн-Рг при лечении гиперплазии эндометрия являются:

  • простая неатипическая ГЭ в пери- и постменопаузе;
  • рецидивирующее течение простой неатипической ГЭ в репродуктивном возрасте;
  • комплексная неатипическая ГЭ в репродуктивном возрасте и перименопаузе;
  • рецидивирующая неатипическая комплексная ГЭ в репродуктивном периоде;
  • атипическая простая и комплексная ГЭ в репродуктивном возрасте;
  • ГЭ в сочетании с миомой матки и/или аденомиозом.

Для профилактики «синдрома вспышки» применение агонистов Гн-РГ целесообразно сочетать с использованием прогестагенов в течение одного месяца, а при наличии менструальноподобного кровотечения после первой инъекции гестагены рекомендуется применять до 3-х мес.
Недостатком медикаментозной менопаузы является возможность возникновения эстрогендефицитобусловленных побочных эффектов, что несколько ограничивает их применение. В исследованиях было выявлено, что низкий уровень эстрадиола снижает прогрессию эстрогензависимых процессов, но приводит к потере костной массы и выраженным вегетативным проявлениям; умеренно высокий уровень эстрадиола (ниже 30 нг/мг) необходим для предупреждения остеопороза, однако вызывает резкое прогрессирование гиперпролиферативных процессов. Целевым уровнем эстрадиола является 30 пг/мл1, что оптимально для эффективного лечения и менее опасно с точки зрении вероятности потери костной массы. Проведенные исследования показали, что при назначении Диферелина концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается именно до 30 пг/мл (рис. 4) [21]. Эффективность препарата в отношении ГЭ, что вероятно, обеспечиватся синергичным воздействием гипоэстрогенного влияния и описанных выще дополнительных механизмов действия.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 4. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови при применении Диферелина [21]

В нашей клинике было обследовано 70 пациенток с рецидивирующей комплексной ГЭ, которые методом рандомизации были разделены на 3 группы. Первую группу составили 20 женщин, получавшие Диферелин по 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней 3 раза и гестаген (17–ОПК по 2 мл 2 раза в неделю) в течение 6 месяцев; вторую – также 20 пациенток, получавшие только Диферелин в указанной дозировке; третью – 30 больных, которые получали лишь гестагены (17–ОПК в том же режиме, что и І группа). Контроль эффективности лечения проводили через 3 месяца от начала терапии и через 6 месяцев после его окончания: проводили анализ симптомов, трансвагинальную сонографию и гистологическое исследование эндометрия, полученного путем раздельного диагностического выскабливания.
В результате проведенного исследования было отмечено высокую эффективность терапии во всех трех группах, выражавшуюся в достоверном уменьшении средней толщины эндометрия при ультразвуковом обследовании (рис.5) и отсутствии ГЭ при морфологическом исследовании (табл. 10).
При этом более высокая эффективность лечения наблюдалась на фоне применения Диферелина. Так, в І и ІІ группах отмечена меньшая толщина эндометрия через 3 месяца после начала лечения, сохранявшаяся значительно меньшей по сравнению с первоначальной и через 6 месяцев после окончания курса терапии. На фоне аГн–Рг случаев ГЭ не отмечено как во время терапии, так и через 6 мес после его окончания, в то время как на фоне применения 17–ОПК через 3 месяца после начала лечения у 13,2% пациенток ІІІ группы наблюдалась простая неатипическая ГЭ, у 9,9% – комплексная неатипическая. Через 6 месяцев после окончания терапии у большинства пациенток I и II групп (у 65% и 60% соответственно) структура эндометрия отвечала фазе менструального цикла, у остальных наблюдалась атрофия эндометрия или децидуоподобная реакция. Случаев ГЭ после проведеного лечения с применением медикаментозной менопаузы в этот период отмечено небыло. В ІІІ группе через полгода после проведенного лечения в 16,7% была выявлена простая неатипическая ГЭ и в 6,6% – комплексная неатипическая, эндометрий соответствовал фазе менструального цикла лишь у 26,7%. Случаев прогрессирования ГЭ с утяжелением процесса и появлением атипии во всех трех группах не отмечено.
Таким образом, можно сделать вывод, что применение всех описанных методик в лечении неатипической комплексной ГЭ является эффективным, однако методики с аГн–Рг дают возможность получить болем выраженный и стойкий эффект. Учитывая полученные данные, при планировании лечения комплексной ГЭ можно считать целесообразным назначение агонистов Гн–Рг как в качестве монотерапии, так и в комбинации с гестагенами.

 

Таблица 10. Результаты гистологического исследования эндометрия в обследованных группах женщин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание. *Разница достоверна относительно показателя до лечения (р<0,05).
Рис. 4. Средняя толщина эндометрия у обследованных женщин до и после проведенного лечения

Примечание. * — разница достоверна относительно показателя до лечения (р<0,05).

В случае неэффективности консервативной терапии ГЭ показано оперативное лечение. При неатипических формах ГЭ, особенно у женщин репродуктивного возраста, в последние годы все чаще используется гистероскопическая резекция или абляция эндометрия, а при атипических формах операцией первого выбора является гистерэктомия. На сегодня имеются возможности органосохраняющего хирургического лечения ГЭ – аблация и резекция эндометрия с применением электрохирургической, радиоволновой, фотодинамической энергий, а также баллонной, гидротермальной и криоаблации.
Показания к оперативному лечению больных с гиперпролиферативными процессами эндометрия в репродуктивном периоде являются:
— атипическая комплексная гиперплазия эндометрия при отсутствии эффекта от консервативной терапии в течение 3 месяцев;
— простая атипическая и комплексная неатипическая гиперплазия при неэффективности терапии – в течение 6 месяцев;
в климактерическом периоде:
— комплексная атипическая гиперплазия – при установлении диагноза;
— простая атипическая и комплексная неатипическая гиперплазия – при отсутствии эффекта от консервативной терапии в течение 3 месяцев.
Следует акцентировать внимание на нецелесообразности необоснованного расширения показаний к гистеректомии при ГЭ без предварительной консервативной терапии, особенно у пациенток в возрасте до 45 лет. В то же время важно подчеркнуть возможность расширения вышеупомянутых показаний к оперативному лечению, определяя их индивидуально в каждом конкретном случае с учетом степени риска возможной малигнизации.
Так, в последние годы появились данные о связи генетической нестабильности с риском развития гиперпролиферативных процессов и прогнозом успешности их лечения. Выявлено, что генетическая нестабильность у женщин младше 40 лет каждая третья комплексная или атипическая гиперплазия является результатом микросателитной нестабильности (MSI) и это 100% шанс прогрессирования в инвазивную эндометриоидную карциному, в отличие от микросателлитностабильных гиперплазий (MSS), которые имеют низкий уровень прогрессии и высокий уровень регрессии на фоне эндо- или экзогенной прогестероновой стимуляции [6, 7, 25]. На сегодня эти данные еще не получили широкого практического применения, однако ввиду наличия тесной связи перспектив лечения и возможности малигнизации ГЭ, возможно, с широким внедрением возможностей определения генетической нестабильности, тактика будет зависеть от результатов упомянутого обследования (табл. 11). При стабильном геноме перспективной является консервативная терапия, в то время как в случаях наличия микросателлитной его нестабильности целесообразно склоняться в сторону хирургического лечения, учитывая 100-процентное прогрессирование процесса с переходом в инвазивную карциному [6, 23, 26].
В последнее время с внедрением в практику возможностей современных генетических исследований появилось большое количество публикаций о связи патогенеза гиперпролиферативного процесса гениталий с микросателлитной нестабильностью генома.
Таблица 11. Перспектива определения тактики лечения гиперплазий эндометрия в зависимости от генетического обследования

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таким образом, возможности современной диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия постоянно совершенствуются, открывая новые перспективы их лечения.
Обобщая вышеизложенное, можно заключить, что залогом успеха лечения гиперпролиферативных процессов эндометрия является правильная интерпретация результатов гистологического исследования и понимание этиологии и патогенеза выявленных изменений. Важными этапами диагностического процесса является ультразвуковое трансвагинальное исследование, допплерометрия, гистероскопия, а также применение унифицированных современных классификаций ГЭ. В недалеком будущем возможно и применение генетических диагностических методик, позволяющих в некоторой степени спрогнозировать течение процесса и ответ на терапию, что может быть подспорьем в выборе тактики лечения.
Доказанная возможность развития ятрогенных изменений эндометрия диктует необходимость взвешенного подхода и осторожного назначение любых гормональных препаратов. С развитием современной фармакологии и внедрением метода создания искусственной менопаузы при помощи агонистов гонадотропин-рилизинг гормона существенно расширились возможности эффективного органосохраняющего лечения сложных видов гиперплазий на фоне уменьшения общей гормональной нагрузки. Проведенные в нашей клинике исследования доказали эффективность препарата Диферелин в лечении рецидивирующей комплексной гиперплазии эндометрия.
Применение современной фармакотерапии в сочетании с миниинвазивными эндоскопическими методами дают возможность значительно сузить показания к радикальным вмешательствам по поводу гиперпролиферативных процессов в матке, что особенно важно для категории молодых пациенток с фертильными планами, а сохранение репродуктивного потенциала – важная задача в условиях сложной демографической ситуации в Украине.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Адамян Л.В., Глякин Д.С., Самойлова А.В., Тунин А.Г. Воспалительный процесс в этиологии и патогенезе рака эндометрия //Проблемы репродуктологии -2007.-№1.-С.21-25.
Анита Л. Нельсон Левоноргестрел-содержащая внутриматочная система: первак линия терапии при тяжелом менструальном кровотечении // Здоровье женщины.-№2 (58).-2011.- С.24-32.
Ахметова Е.С., Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Диагностическое значение цитокинов в аспирате из полости матки при заболеваниях эндометрия //Дальневосточный медицинский журнал.-2008.-№1.-С.72-74.
Гормональный статус женщин с гиперплазией эндометрия./ Шарапова О.В. и соавт.//Проблемы репродуктологии.-2006.-Т.12, №3.-С. 31-36.
Дубинина В.Г. Прогнозування і рання діагностика пухлинних захворювань ендометрія. Автореферат на здобуття ступеня доктора мед наук.- Київ, 2007.
Дубинина В.Г., Бубнов В.В., Боброва В.Н., Ануфриев М.Г. Спонтанная хромосомная нестабильность лимфоцитов периферической крови у больных раком эндометрия //Репродуктивное здоровье женщины. — 2005. — N 3. — С. 187-190. 
Дубинина В.Г., Рыбин А.И. Иммуно-эндокринные взаимоотношения у женщин репродуктивного возраста с различными видами трансформации эндометрия/ / Буковин. мед. вісн. — 2002. — Т. 6: — С. 214 — 219. 
Железов Д.Н. Дифференцированные подходы к лечению больных с сочетанными гиперпластическими процесами эндо- и миометрия. Автореферат на здобуття ступеня кандидата мед наук.- Одесса, 2010.
Жук С. И. Применение гормон-выделяющей системы Мирена в современной медицинской практике //Здоровье женщины.- №7 (53).-2010- С.185-189.
Запорожан В.Н. Гиперпластические процессы эндометрия. Руководство по эндокринной гинекологии. М: МИА 1997; С. 684—710.
Запорожан В. Н., Вихляева Е. М., Железнов Б.И Дисфункциональные маточные кровотечения //Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е. М. Вихляевой.— М.: Мед. информ. Агентство.-2000.-768 с.
Запорожан В.Н., Гоженко А.И., Корнеенко Т.В., Дубинина В.Г. Биологическая активность оксида азота в механизмах опухолевого роста // Успехи физиол. наук. — 2004. — Т. 35, № 1. — С. 66-82.
Иммунологическая реактивность эндометрия с комплексной неатипической гиперплазией у пациенток с бесплодием / Носенко Е.Н. и соавт.// Мед.-соц.проблеми сім»ї.-2010.-Т.15, №1-С.41-45.
Коваленко Е.П. , Татарчук Т.Ф., Кубышкин А.В., Филоненко Т.Г./ Гиперплазия эндометрия и воспаление: оценка лейкоцитарной инфильтрации и уровня провоспалительных цитокинов. // Здоровье женщины-№7 (63)-2011.-С.142-145.
Методичні рекомендації. Сучасні принципи діагностики та лікування гіперпластичних процесів ендометрія (згідно з протоколом, затвердж. Наказом МОЗ Укр. від 31.12.2004. №676), Київ, 2005.
Пашков В.М., Лебедев В.А., Коваленко М.В. Современные представления об этиологии и патогенезе гиперпластических процессов эндометрия// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2006.-Т.5, №3- С.51-59.
Салов И. А., Чеснокова Н.П., Курникова В.В. С Факторы риска развития гиперпластическихз процессов эндометрия // Успехи совр. естесвознания.- №3-2004.- С.14-15. 
Татарчук Т.Ф., Бурлака О.В., Корінна К.О. Медикаментозна терапія гіперпроліферативних процесів ендометрія //Ліки та життя.- 2005-№1-.С. 100-101.
Татарчук Т.Ф., Регеда С.И. Протизапальна терапія як складова комплексу лікування рецидивуючої гіперплазяї ендометрія // Репродуктивное здоровье женщины.-2007.-№3.-С.75-76.
Татарчук Т.Ф., Коваленко Е.П., Т.Г. Филоненко , Кубышкин А.В. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам и уровень эстрогенов и прогестерона в маточных смывах женщин с гиперплазиями эндометрия// Здоровье женщины.-№6(62)- 2011.-С.105-110.
Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов в лечении миомы матки // Здоровье женщины.-№7 (83)-2010.-С.153-156.
Bartsch H. Accumulation of lipid peroxidation-derived DNA lesions: Potential lead markers for chemoprevention of inflammation- driven malig-nancies/ / Mutat. Res.-2005.-V.11-P.47-52.
Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability/Colotta F. et all. // Carcinogenesis.-2009/-V.30,№7.-P.1073-1081
Dabbs D.J/ Diagnostic immunohistochemistry/ Dabbs D.J- London:Churchill Livingstone, 2006.-828p.
Endometrial cancer / Amant F. et all// Lancet.-2005.-V.366-P.491-505. 
Gisella Dallenbach-Hellweg Dietmar Schmidt-Friallenbach Atlas of Endometrial Histopathology.-2009.-245p.
Habiba M. Progestogens and the endometrium.- Hormone replacement therapy and the endometrium (ed. by F.Al-Azzawi, M.Wahab), New York-London: The Parthenon Publishing Group, 2001. – P.71–90.
Irving M. Spitz — Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2009, 21:318–324
Lobo R.A. “Progestagens” Menopause: Biology and Pathobiology, 2000. – P.429–444.
Mutter G.L. Histopathology of Genetically Defined Endometrial Precancers // Int. J. Gynecol. Pathol. – Vol.19. – №4. – 2000. – P.302–308.
Steroid receptor coactivator expression throughout the menstrual cycle in normal and abnormal endometrium/ Gregory C.W. et all //J. Clin.Endocrinol. Metab.-2002-V.87 (6).-P.2960-2966.
Wren B. G.. — Progestogens, progesterone: their clinical application and problems / Menopause at the Millenium, –2000. – P.298–302. 

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама