Индекс
издания
76063

ISSN 2303-9949

ТЕРАПИЯ ОЛИГООВУЛЯЦИИ И БЕСПЛОДИЯ У ПАЦИЕНТОК С СПКЯ

Автор: М.С. Ефимова, Д.В. Богуславская
Место работы: ОАО «Медицинская компания ИДК», кафедра акушерства и гинекологии ИПО СамГМУ

В данной статье преимущественно освещены рекомендации экспертов Американского и Европейского обществ репродукции человека, утвержденные в Тесалониках 2-3 марта 2007 года и основанные на систематическом анализе исследований по бесплодию у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) в англоязычных электронных библиотеках.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), затрагивающий от 4 до 8% женской популяции фертильного возраста, является одной из наиболее распространенных эндокринопатий [2]. Частота встречаемости и степень выраженности его клинических проявлений варьируют среди различных этнических групп. По данным Population Reference Bureau, в мире около 105 миллионов женщин страдают СПКЯ. Синдром является ведущей причиной ановуляторного бесплодия, кожных проявлений гиперандрогении (гирсутизма, акне), а также связан с высоким риском развития сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистой патологии [4]. Вместе с тем, до настоящего времени его этиология неизвестна, терапия носит симптоматический характер.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются овуляторная дисфункция и гиперандрогения.
Для постановки диагноза наиболее распространены согласованные критерии Американского и Европейского обществ репродукции человека, Роттердам, 2003 [1] .
Должны быть представлены 2 из 3-х симптомов*
1. Овуляторная дисфункция
2. Гиперандрогенемия и/или гирсутизм
3. Поликистозная морфология по УЗИ
*при исключении сходных нозологий, таких как гиперпролактинемия; гипотиреоз; ВДКН, неклассическая форма; андроген секретирующие опухоли; синдром тяжелой инсулинрезистентности HAIRAN; синдром и болезнь Иценко-Кушинга.
Данные критерии наиболее применимы к пациенткам с СПКЯ европеоидной расы, требующим лечения бесплодия. Они охватывают наиболее широкую группу пациенток, включая стертые формы СПКЯ (пациенток с ПКЯ и олигоовуляцией, без проявлений гиперандрогении), что оспаривается в других классификациях. Следует отметить, что в связи с низкой распространенностью гирсутизма для азиатских народов данные критерии мало приемлемы, однако других не существует.
Около 70-80% пациентов с СПКЯ страдают нарушением овуляторной функции, субфертильностью и бесплодием. В связи с этим при планировании беременности возможно несколько вариантов.
Режим ожидания беременности приемлем у женщин с СПКЯ в возрасте моложе 35 лет в течение года, у которых овуляция происходит самостоятельно, пусть даже нерегулярно. Должны быть даны рекомендации о предположительном времени зачатия и оптимальной кратности половой жизни (не менее 2-х раз в неделю, оптимально через день).
При отсутствии беременности в течение года у пациенток моложе 35 лет, либо при отсутствии беременности в течение 6 месяцев у пациенток старше 35 лет, проводятся мероприятия по исключению других факторов бесплодия в паре (трубный, маточный, мужской) и приступают к лечебным мероприятиям по преодолению бесплодия.
Лечебные мероприятия направлены на восстановление овуляторных менструальных циклов у пациенток. Даже одноплодная беременность при СПКЯ связана с высоким риском для здоровья матери и плода.
Перед началом лечения обязательно проводится догестационное консультирование, включающее в себя рекомендации по модификации образа жизни (диета, физические нагрузки для нормализации веса) [5,6]. У больных с избыточной массой тела или ожирением проводится комплекс мероприятий, направленных на нормализацию массы тела. Рекомендуется отказ от употребления алкоголя и курения, проводится назначение фолиевой кислоты.
Методы лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ систематизированы в рабочем документе Американского и Европейского обществ репродукции человека «Консенсус по лечению бесплодия у пациентов с СПКЯ», Тесалоники, 2007 [3].
Ановуляция – основная причина бесплодия при СПКЯ, механизм ановуляции до сих пор неизвестен. Для СПКЯ характерна остановка роста антральных фолликулов (до 5-10 мм). Относительный недостаток ФСГ может вызывать хронизацию ановуляторного статуса, но сам по себе не является ее главной причиной. У пациенток с СПКЯ при овуляции происходит гиперсекреция андрогенов и прогестерона, а при отсутствии овуляции – еще и эстрадиола (Е2). Кроме того, отмечается повышенная секреция ЛГ, инсулина и тестостерона. Все эти факторы играют роль в задержке созревания фолликулов и наступлении ановуляции.
1. Терапия первой линии для индукции овуляции – кломифенцитрат. Наиболее традиционным является назначение кломифенцитрата, относящегося к классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Конкурентно эстрадиолу занимая рецепторы эстрогенов в клетках гипоталамуса, гипофиза, яичников и матки, кломифенцитрат сочетает выраженное антиэстрогенное и слабое эстрогенное действие. Прием кломифенцитрата способствует восстановлению рецепторного поля клеток гранулезы и гипоталамических ядер, приводит к нормализации выброса ЛГ и ФСГ и повышает чувствительность гонадотропинчувствительных фолликулов к ФСГ. Клетки гранулезы обретают способность превращать андрогены в эстрадиол, что ведет к снижению содержания тестостерона и восстановлению менструального цикла у больных с СПКЯ.
Препарат назначается по 50-100 мг/день, с 5 по 9 день менструального цикла. Максимальная суточная доза 150 мг. Возможно и более раннее назначение препарата – со 2 по 6 или с 3 по 7 день менструального цикла.
Эффективность кломифенцитрата – овуляция достигается у 70-80 % пациентов [7, 8]. Частота зачатия до 22% на цикл [9, 10, 11]. Кумулятивная частота беременности 50-60% на 6 месяцев лечения.
Приблизительно 30% пациенток с СПКЯ резистентны к назначению КЦ.
Критерии кломифенрезистентности [17]:
возраст >30 лет;
ИМТ >25 кг/мІ;
увеличение объема яичников (>10 смі);
уровень ЛГ>15 МЕ/л;
уровень эстрадиола <150 пмоль/л.
Лечение кломифенцитратом должно быть ограничено 6 овуляторными циклами.
Добавление метформина или дексаметазона к кломифецитрату не улучшает исходы лечения бесплодия у пациентов с СПКЯ [12, 13, 14]. Использование метформина при СПКЯ только в случае нарушения толерантности к глюкозе. Рутинное использование этого препарата в индукции овуляции не рекомендуется.
2. Вторая линия терапии – при неэффективности кломифенцитрата – стимуляция яичников гонадотропинами или лапароскопия.
2.1 Гонадотропины. Пациентки с СПКЯ великолепно отвечают на индукцию овуляции гонадотропинами, но у них наблюдается созревание множества фолликулов. Это, в свою очередь, повышает частоту развития синдрома гиперстимуляции (СГЯ), многоплодной беременности и спонтанных выкидышей, что снижает окончательные исходы лечения. В связи с этим очень важно понять генез мультифолликулярного ответа поликистозных яичников на гонадотропную индукцию. Известно, что выделение доминантного фолликула над когортой остальных осуществляется как эндокринными, так и паракринными факторами. Также доказано, что у пациенток с СПКЯ наблюдается более высокий базальный уровень васкулярно-эндотелиального фактора роста, играющего важную роль в патогенезе развития СГЯ. У этой категории пациенток также увеличен кровоток в строме яичника. Предполагается, что эти факторы способствуют повышению активности не только доминантного, но и остальной когорты фолликулов, препятствуя их атрезии и вызывая тем самым мультифолликулярный ответ при СПКЯ.
В последнее время прослеживается устойчивая тенденция к применению щадящих протоколов стимуляции низкими дозами гонадотропинов у пациенток с СПКЯ. Основная задача таких протоколов – вызвать рост одного фолликула и добиться моноовуляции в целях снижения риска развития СГЯ и многоплодия.
Применяются два режима стимуляции овуляции гонадотропинами.
Step-up режим. ФСГ назначается в дозе 37,5-50 МЕ в день. При отсутствии роста фолликулов через неделю стимуляции доза ФСГ увеличивается на 50%. При адекватном росте фолликуллов дозировка ФСГ остается прежней. Так называемый хронический низкодозный режим.
Step-down режим. Использование высоких начальных доз ФСГ – 100-150 МЕ в день с последующим ступенчатым сокращением.
Ультразвуковой мониторинг обязателен до начала каждого цикла лечения, а также для контроля роста фолликулов в ответ на стимуляцию (риск многоплодной беременности).
Строгие критерии отмены цикла должны быть согласованы с пациентом до начала лечения. Отмена цикла либо перевод пациентки на программу ЭКО проводится при 3-х и более фолликулах размером 14 мм и более. ХГЧ не назначается:
при более двух фолликулах диаметром более или равным 16мм,
при одном фолликуле более или равном 16 мм и дополнительно двух фолликулах более или равных 14 мм у женщин с СПКЯ до 38 лет при отсутствии других факторов бесплодия.
Эффективность использования гонадотропинов: монофолликулярная овуляция при использовании низких доз гонадотропинов достигается в 70% случаев, частота наступления беременности 20%, многоплодных беременностей – 5,7 %. Гиперстимуляция яичников – менее 1%.
Комбинированная терапия – рутинное использование агонистов ГнРГ в индукции овуляции у пациентов с СПКЯ не рекомендовано (большая вероятность гиперстимуляции и многоплодия, высокая стоимость лечения) [3].
Продолжительность лечения гонадотропинами не должна превышать 6 овуляторных циклов.
2.2. Лапароскопическая хирургия. Определены показания к лапароскопической хирургии:
1) кломифенрезистентность у пациенток СПКЯ;
2) гиперсекреция ЛГ;
3) необходимость лапароскопической операции у пациенток с СПКЯ (эндометриоз, другие причины);
4) отдаленное проживание пациенток от больницы – невозможность мониторинга при использовании гонадотропинов.
Лапароскопия не должна применяться в отсутствии бесплодия.
Механизм стимуляции овуляции при оперативном вмешательстве до конца не ясен. Считается, что за счет уменьшения объема андрогенсекретирующей стромы поликистозных яичников в сочетании со снижением синтеза экстрагонадных эстрогенов, воздействующих на гипоталамо-гипофизарную систему, повышается чувствительность гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону и нормализуется его функция. При сохраненной чувствительности гормонпродуцирующих структур яичников в ответ на это происходит восстановление фолликулогенеза и овуляции. Решающее значение для исхода оперативного лечения, по-видимому, имеют сохранность фолликулярного аппарата и степень выраженности фиброза ткани яичников. Некоторые авторы (3) указывают на снижение чувствительности длительно существующих поликистозных яичников к гонадотропной стимуляции, что объясняется нарушением аутопаракринной регуляции фолликулогенеза при хронической ановуляции.
Методы и дозы. Применяется монополярная электрокаутеризация и лазер с одинаковой эффективностью. Монополярная электрокаутеризация яичника. Принципиально операция идентична диатермокаутеризации яичника. С помощью монополярного игольчатого электрода делают 4-20 отверстий в шахматном порядке в каждом яичнике, 3 мм в диаметре и на глубину от 3 мм до 1,5 см. Некоторые врачи используют в качестве мишени для коагуляции микрокисты на поверхности яичника, предполагая, что в них продукция андрогенов яичника максимальна Монополярная каутеризация яичников основывается на использовании активного и пассивного электродов и характеризуется обширным воздействием на ткань в области соприкосновения с телом пациентки активного манипуляционного электрода. Электрокоагуляция тканей при применении высокочастотного электрического тока достигается тепловым воздействием. Важную роль играет диаметр рабочей части инструмента, мощность воздействия и время экспозиции. Большинство исследователей предлагает использовать от 4 до 10 проколов, так как большее число проколов ассоциировано с преждевременной яичниковой недостаточностью.
Вапоризацией (vaporization) называют только лазерное воздействие, когда применяется длительное облучение ткани, вследствие которого она испаряется. Максимальная интенсивность испарения (вапоризация) наблюдается при температуре 800-1000°С. Для каутеризации яичников использование лазера впервые было предложено в 1989 г. J. Daniell, однако ни он, ни его последователи не получили достоверной разницы в результатах лечения по сравнению с другими методиками. S. Campo (1998) был проведен ретроспективный анализ более 1800 пациенток, получивших различное хирургическое лечение по поводу СПЯ (множественная биопсия, лапароскопическая клиновидная резекция, монополярная электрокаутеризация, лазерная вапоризация яичников).
Эффективность. Лапароскопия эффективна только у 50% пациентов, остальным требуется индукция овуляции. Если через 12 недель после лапароскопии овуляция отсутствует, необходимо использование кломифенцитрата. Добавление гонадотропинов должно рассматриваться после 6 месяцев.
3.Третья линия терапии – при неэффективности стимуляции овуляции и лапароскопии – методы ВРТ. ЭКО показано пациентам с СПКЯ также в случае сопутствующей патологии – трубный фактор, тяжелый эндометриоз, необходимость ПГД, возраст старше 35 лет, мужской фактор [3].
Протоколы. Наиболее принятый протокол стимуляции – длинный протокол с рекомбинантным ФСГ (протокол с антагонистами). Частота наступления клинической беременности на лечебный цикл – 35%. Отмечается высокая частота гиперстимуляции яичников у пациентов с СПКЯ.
4. К альтернативным методам лечения ановуляции и бесплодия при СПКЯ относят индукцию овуляции с применением ингибиторов ароматазы, тамоксифена [15,16]. В качестве альтернативных методов ВРТ применяют In vitro maturation (IVM) – метод ВРТ, при котором проводится получение заведомо незрелых ооцитов, с последующим их дозреванием, оплодотворением, культивированием и переносом эмбрионов. Сочетание IVM с общепринятым ЭКО, без использования стимуляции суперовуляции или с ее минимизацией, при довольно высокой эффективности находит все большее применение у пациенток с угрозой возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Этому способствует исключение необходимости проведения гонадотропной стимуляции, что не только существенно снижает стоимость лечения, но и не сопровождается проявлениями указанного синдрома, нередко тяжело протекающими и порой опасными для жизни больной. Чрезвычайно важным является и то, что установлена безвредность выполнения IVM для эмбриона, плода и новорожденного. В настоящее время все эти методы не нашли широкого распространения и находятся на стадии разработки.
Проводя лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ на современном этапе возможно добиться желанной беременности у 70-80% супружеских пар, что позволяет оптимистично оценивать решение данной проблемы. Вместе с тем, имеются колоссальные резервы для поиска новых схем лечения, оптимизации протоколов, следовательно, появятся новые возможности преодоления бесплодия при СПКЯ.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group , JANUARY 2004 Fertil Steril_ 2004;81.
2. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force
reportTask Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society Fertil Steril_ 2009;91:456–88.
3. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):462-77.
4. Assessment of Cardiovascular Risk and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the Polycystic
Ovary Syndrome: A Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome
(AE-PCOS) Society J Clin Endocrin Metab. 2010:2009-2724
5. Moran LJ, Brinkworth G, Noakes M, Norman RJ. Effects of lifestyle modification in polycystic ovarian syndrome. Reprod Biomed Online 2006;12:569–578.
6. Morris SN, Missmer SA, Cramer DW, Powers RD, McShane PM, Hornstein MD. Effects of lifetime exercise on the outcome of in vitro fertilization. Obstet Gynecol 2006;108:938–945.
7. Homburg R. Clomiphene citrate—end of an era? A mini-review. Hum Reprod 2005;20:2043–2051
8. Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod 2005;20:2688–2697.
9. Hammond MG, Halme JK, Talbert LM. Factors affecting the pregnancy rate in clomiphene citrate induction of ovulation. Obstet Gynecol 1983;62:196–202
10. Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997;3:359–365.
11. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod 2003;18:2357–2362.
12. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, Steinkampf MP, Coutifaris C, McGovern PG, Cataldo NA et al.Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007a;356:551–566.
13. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, Veen van der F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ 2006;332:1485.
14. Daly DC, Walters CA, Soto-Albors CE, Tohan N, Riddick DH. A randomized study of dexamethasone in ovulation induction with clomiphene citrate. Fertil Steril 1984;41:844–848.
15. Messinis IE, Nillius SJ. Comparison between tamoxifen and clomiphene for induction of ovulation. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61:377–379.
16. Steiner AZ, Terplan M, Paulson RJ. Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a meta-analysis. Hum Reprod 2005;20:1511–1515.
17. Т.А. Назаренко, Т.Н. Чечурова, Э.Р. Дуринян, А.А. Смирнова. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции. «Проблемы репродукции». 2002. № 3.

Архив журнала

Облако тегов

Андрология (3) История медицины (4) Лапароскопия (1) МЕТОД АБДОМИНАЛЬНОЙ ДЕКОМПРЕССИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ (1) Мифепристон (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) Прогестины (1) Селективный модулятор рецепторов прогестерона (СМРП) (1) ЭКО (4) агонисты Гонадотропных Рилизинг Гормонов (аГнРГ) (1) бластоцисты хорошего качества (1) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (1) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) имплантация (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома (1) миома матки (1) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (1) пролапс гениталий (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама