ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРГОВЕРИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ВРТ
 
В. В. Веселовский
V. V. Veselovsky


Клиника репродуктивной медицины «Надия», г. Киев (Украина)
Представительство ООО «Сона-Фарм» в Казахстане
Clinic of Reproductive medicine Nadia, Kiev (Ukraine)
Representative office of Sona-Pharm in Kazakhstan


Резюме


Было проведено исследование с целью изучения опыта использования препарата Перговерис при проведении контролированной стимуляции яичников (КСЯ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Результаты исследования показали, что добавление лютеинизирущего гормона (в частности, рекомбинантного) в протоколах КСЯ не обеспечивает какие-либо преимущества у пациенток с нормальным яичниковым резервом в возрасте моложе 38 лет.

Отмечено достоверное снижение количества полученных ооцитов при использовании препаратов, содержащих лютеинизирующий гормон, поэтому не следует применять мочевые гонадотропины при проведении циклов ВРТ, в которых панируется проведение преимплантационной генетической диагностики.
Использование препарата Перговерис показало обнадеживающие результаты при проведении КСЯ у женщин старше 37 лет, особенно в возрастной группе старше 40.

Summary


It was performed a study to examine the use of Pergoveris in the controlled ovarian stimulation (COS) in assisted reproductive technology (ART).
The results showed that the addition of luteinizing hormone (especially recombinant) into COS protocols do not provide the benefits in patients with normal ovarian reserve, and under the age of 38 years.

There was a significant decrease in the number of oocytes obtained after using drugs containing luteinizing hormone, so it should not use urinary gonadotropinsduring ART cycles in which pre-implantation genetic diagnosis is carry out.

Pergoveris showed promising results during the COS in women older than 37 years, especially older than 40 years.

Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, контролированная стимуляция яичников, Перговерис
Key words: assisted reproductive technologies, controlled ovarian stimulation, Pergoveris.


Контролируемая стимуляция яичников (КСЯ) с целью увеличения численности популяции ооцитов является неотъемлемым этапом в проведении циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с тех пор, когда впервые было сообщено о получении беременности после применения кломифена (Trounson et al., 1981).

Целью КСЯ являются: достижение множественного роста фолликулов, получение оптимального количества зрелых ооцитов и предупреждение неадекватного ответа яичников на проведение КСЯ (чрезмерный, слабый), а также осложнений, таких как синдром гиперстимуляции яичников (СГСЯ). Предупреждение неадекватной реакции яичников на стимуляцию достигается с помощью ее предвидения и подбора (применения) соответствующего протокола КСЯ.

Совершенствование протоколов КСЯ остается до сих пор предметом пристального внимания со стороны клиницистов репродуктологов, а широкий спектр препаратов, используемых для проведения КСЯ, таких как человеческие мочевые гонадотропины, которые содержат ФСГ и ЛГ, так и рекомбинантные человеческие гонадотропины, содержащие только ФСГ или только ЛГ, а также и комбинацию фоллитропина и лютропина (Перговерис), аналоги гонадолиберинов-агонисты и антагонисты, диктует необходимость и, главное, позволяет осуществлять индивидуальный подбор наиболее оптимальных протоколов лечения.

До настоящего времени преимущества и недостатки использования рФСГ и ЧМГ являются предметом дискуссий. Суть этих дебатов сводится к вопросу о необходимости добавления экзогенного ЛГ на уровне финального созревания ооцитов для завершения оогенеза и адекватной подготовки эндометрия к имплантации (Filicori M. etal., 2001; Lisi F. etal., 2002; DePlacido G. etal., 2004; Andersen A.N., 2006).

ЛГ и ФСГ играют различные, но взаимодополняющие роли в обеспечении оптимального роста фолликула и овуляции. Согласно теории «двух клеток – двух гонадотропинов» (Ryan K. J., Petro Z., 1966) ФСГ вызывает образование антрального фолликула и рост фолликулов, а ЛГ имеет важное значение в преантральной стадии, так как стимулирует продукцию андрогенов клетками теки фолликулов. Андрогены затем преобразуются в эстрогены в гранулезных клетках фолликулов при стимуляции ФСГ.

Примерно на 7-9-й день цикла (фолликул диаметром около 10-12 мм) гранулезные клетки, стимулированные ФСГ, индуцируют выработку ЛГ-рецепторов в рамках подготовки к заключительному этапу созревания фолликула (Hillier, 1994). Следовательно, ЛГ играет все более важную роль после 6-го дня в регуляции заключительной стадии созревания яйцеклетки. Синергизм между ФСГ и ЛГ, таким образом, необходим для стероидогенеза и для последующего развития фолликула, овуляции и лютеинизации при воздействии на него ЛГ в середине цикла. Пик ЛГ (13-14-й день) индуцирует раннюю лютеинизацию гранулезных и тека-клеток и инициирует синтез прогестерона и выработку простагландинов внутри фолликула (Berger and Taymor, 1971).

С одной стороны, у женщин с недостаточностью яичников 1 группы по классификации ВОЗ, у которых гонадотропная активность низкая или отсутствует, продукция эстрогена и рост эндометрия наблюдается только при назначении экзогенного ЛГ (The European Recombinant Human LH Study Group, 1998). С другой же, ЛГ в чрезмерно высоких концентрациях приводит к преждевременной лютеинизации, а также к атрезии фолликулов и образованию неполноценных ооцитов, что приводит к снижению частоты наступления беременности.

Результаты исследований относительно использования ЛГ в протоколах КСЯ противоречивы. Ни один мета-анализ не подтвердил достоверно преимуществ применения ЛГ (Mochtar et al., 2007, Oliveira J. B. et al., 2007, Van Wely M., et al., 2011).

Среди существующих показаний к использованию ЛГ-содержащих препаратов одно является бесспорным и однозначным – гипогонадотропное состояние (The European Recombinant Human LH Study Group, 1998; Bosch, 2009).

Поводом для назначения гонадотропинов, содержащих в своем составе ЛГ, являются:

- возраст женщины 35 лет и старше (Marrs et al., 2004; Humaidan et al., 2004; Matorras et al., 2009; Bosch et al., 2011);
- слабый ответ на стимуляцию в предыдущих циклах: как в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (Lisi et al., 2003; Barrenetxea et al., 2008), так и с антагонистами ГнРГ (DePlacido et al., 2006);
- слабый ответ на стимуляцию в текущем цикле (De Placido et al., 2004, 2005; Ferraretti et al., 2004; Pezzuto et al., 2010);
- низкий базальный уровень ЛГ (менее 1,2 МЕ/л) (Humaidan et al., 2002; Shoham, 2002; O’Dea et al., 2008);
- низкий яичниковый резерв: АМГ менее 1,1 нг/мл (Rongieres, 2012), ФСГ более 10 МЕ/л, количество антральных фолликулов менее 6 (Rongieres, 2012);
- применение ультрадлинного протокола с агонистами ГнРГ (Humaidan et al., 2002; Lahoud et al., 2006; Nakagawa et al., 2008);
- подготовка доноров ооцитов в протоколах с антагонистами ГнРГ (Acevedo et al., 2004).

В 2007 году на европейском фармацевтическом рынке появился препарат Перговерис (Pergoveris) – первая комбинация рекомбинантного человеческого ФСГ (фоллитропина альфа 150 МЕ) и рекомбинантного человеческого ЛГ (лютропина альфа 75 МЕ), позволяющая вводить обе субстанции с помощью одной подкожной инъекции (Buehler et al., 2010). Однако работ, посвященных изучению клинического применения именно этого препарата, еще недостаточно.
Целью нашего исследования являлось изучение собственного опыта использования препарата Перговерис в проведении КСЯ в программах ВРТ.

Проведен ретроспективный анализ циклов ВРТ, которые завершились переносом «свежих» эмбрионов, полученных из собственных ооцитов, за период с 01.10.2010 по 31.12.2012 гг. в Клинике репродуктивной медицины «Надия». Возраст женщин от 23 до 48 лет. Проанализировано 1063 цикла с известным результатом лечения.

Были выделены 3 группы пациентов, которым при проведении КСЯ использовали:

1) только рекомбинантный ФСГ (рФСГ);
2) рФСГ + рЛГ (Перговерис, в том числе в комбинации с рФСГ);
3) чМГ (в том числе, в комбинации с рФСГ).

Результаты и обсуждение

Анализ проведенных пункций фолликулов (таблица 1) показал достоверные различия между тремя группами как по количеству пунктированных фолликулов, так и по количеству полученных ооцитов. Однако соотношение ооцитов к фолликулам не отличалось во всех группах.

Частота наступления беременности во всех группах (таблица 2) достоверно не отличалась, но возраст пациенток в группах, где применялись ЛГ-содержащие препараты, был достоверно выше в сравнении с группой, получавшей только рФСГ. Это объясняется тем, что возраст является одним из показаний к применению препаратов, содержащих ЛГ. В связи с этим интересно было изучить эффект применения различных препаратов в однородных возрастных группах.

В таблице 3 показано, что у женщин в возрасте до 35 лет, несмотря на достоверно меньшее количество полученных ооцитов в группе 3 по сравнению с группами 1 и 2, частота наступления беременности существенно не отличалась в зависимости от типа применяемых для КСЯ препаратов.
В группе пациенток в возрасте от 35 до 39 лет (таблица 4) сохраняется та же тенденция.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРГОВЕРИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ВРТ


КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРГОВЕРИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ВРТ


Но вот в группе 40 лет и старше (таблица 5), помимо привычного достоверного уменьшения количества полученных ооцитов в группах 2 и 3, прослеживается (статистически незначимая) тенденция к увеличению частоты наступления беременности в группе, применявшей Перговерис в проведении КСЯ – 34,0% (21,7% и 20,4% в группе 1 и 3, соответственно).

В таблице 6 представлены результаты проведения КСЯ у женщин с нормальным ответом яичников (шесть и более ооцитов) на стимуляцию гонадотропинами. Опять же, достоверное различие наблюдалось только в возрасте в группе 1 по отношению к группе 2 и 3. Частота наступления беременности существенно не отличалась.

Интерес представляют результаты, представленные в таблице 7. Среди пациенток со слабым ответом на стимуляцию (получено от одного до пяти ооцитов) частота наступления беременности оказалась недостоверно, но выше в группе, не получавшей ЛГ в процессе стимуляции. Правда, в этой группе пациентки были достоверно моложе по сравнению с двумя другими группами. De Placido G. et al., (2000) отметили, что применение рФСГ в коротком протоколе с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона достоверно повышает количество зрелых ооцитов и частоту оплодотворения в группе женщин со слабым ответом на стимуляцию в предыдущем цикле с применением ФСГ-ВЧ (Метродин ВЧ) в аналогичном протоколе КСЯ. Однако результаты этой работы показывают только лишь преимущество рФСГ в сравнении с мочевым ФСГ, но не с ЛГ-содержащими препаратами.

Категория женщин в возрасте старше 37 лет характеризуется значительным снижением частоты наступления беременности по сравнению с более молодыми пациентками. Поэтому интерес представляют результаты лечения в этой возрастной группе (таблица 8). Здесь отмечается статистически значимое снижение количества ооцитов в группе 3 в сравнении с группой 1 и незначительная тенденция к увеличению частоты наступления беременности в группе 2. В то же время Fabregues F. et al. (2006) не отметили какого-либо эффекта от применения рЛГ в группе возрастных женщин в длинном протоколе КСЯ с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРГОВЕРИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КОНТРОЛИРУЕМОЙ СТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ВРТ


В литературе представлены результаты использования ЛГ в протоколах КСЯ как у женщин со сниженным яичниковым резервом, так и у возрастных пациенток. Однако представляет интерес изучение применения ЛГ в группе возрастных женщин с низким овариальным резервом, что и показано в таблице 9. Здесь мы видим, что в группе 2 отмечается наибольшая частота наступления беременности в сравнении с другими группами, однако это различие статистически незначимо.

Pacchiarotti et al. (2010) в рандомизированном контролируемом исследовании изучали эффект использования в протоколах КСЯ мочевых гонадотропинов (Meropur) и рФСГ + рЛГ (Pergoveris). Было отмечено достоверное уменьшение количества полученных ооцитов в группе с применением мочевых гонадотропинов, что совпадает с нашими результатами. Аналогичные данные были получены Fábregues et al. (2013). Авторы сравнивали две группы (по 33 пациентки в каждой), в одной из которых применяли высокоочищенные мочевые гонадотропины и в другой – Перговерис. Во второй группе достоверно больше получили фолликулов и ооцитов, в том числе зрелых, а также частоту оплодотворения. Частота наступления беременности была сопоставимой в обеих группах.

Rongieres et al. (2012), сравнивая в своей работе применение Перговерис в протоколах КСЯ у тех пациенток, которые ранее использовали: только рФСГ (Гонал Ф) или только ЧМГ (Менопур), определили, что использование Перговерис женщинами с низким яичниковым резервом позволяет достоверно увеличить как количество зрелых ооцитов, так и частоту живорождения.

Velilla E. et al. (2011) показали высокую частоту (69,9%) получения эуплоидных ооцитов в группе молодых доноров, которым при проведении КСЯ использовали Перговерис в протоколе с антагонистами ГнРГ и триггером овуляции агонистом ГнРГ.

Franco J. G. et al. (2009) отметили достоверно более высокое количество зрелых ооцитов, частоту оплодотворения, среднее количество криоконсервированных ооцитов и кумулятивную частоту имплантации в группе с добавлением рЛГ к рФСГ в сравнении с группой, получавших только рФСГ.

Выводы

Результаты нашего исследования показывают, что добавление ЛГ (и рЛГ, в частности) в протоколах КСЯ не обеспечивает какие-либо преимущества в группах пациенток с нормальным яичниковым резервом и в возрасте моложе 38 лет.

Отмечено достоверное снижение количества полученных ооцитов при использовании ЛГ-содержащих препаратов, поэтому не следует применять мочевые гонадотропины при проведении циклов ВРТ, в которых предстоит проведение преимплантационной генетической диагностики, так как количество полученных ооцитов может являться важным фактором успеха.

Тем не менее, использование Перговерис показывает обнадеживающие результаты при проведении КСЯ в группе женщин старше 37 лет, особенно в возрастной группе старше 40 лет.

Кроме того, при проведении стимуляции яичников в группе женщин старше 37 лет с низким яичниковым резервом предпочтение следует отдавать Перговерис.

Перговерис является удобной формой применения комбинации ФСГ и ЛГ в одной инъекции.

Литература:

Acevedo B., Sanchez M., Gomez J. L. et al. Luteinizing hormone supplementation increases pregnancy rates in gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist donor cycles. Fertility and Sterility, 2004; 82:343-347
Andersen A. N., Devroey P., Arce J. C. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Human Reproduction, 2006; 21(12):3217-3227
Barrenetxea G., Agirregoikoa J. A., Jimenez M. R., de Larruzea A. L., Ganzabal T., Carbonero K. Ovarian response and pregnancy outcome in poor-responder women: a randomized controlled trial on the effect of luteinizing hormone supplementation on in vitro fertilization cycles. Fertility and Sterility, 2008; 89(3):546-553
Berger M. J., Taymor M. L. The role of luteinizing hormone in human follicular maturation and function. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1971, Nov 1; 111(5):708-10
Bosch E. Recombinant human FSH and recombinant human LH in a 2:1 ratio combination: a new tool for ovulation induction. Expert Review of Obstetrics & Gynecology, 2009; 4:491-498
Bosch E., Labarta E., Crespo J., Simon C., Remohi J., Pellicer A. Impact of luteinizing hormone administration on gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: anage-adjusted analysis. Fertility and Sterility, 2011; 95:1031-1036
Buehler K., Naether O. A 2:1 formulation of follitropin alfa and lutropin alfa in routine clinical practice: a large, multicentre, observational study. Gynecological Endocrinology, 2010; 1-5
De Placido G., Alviggi C., Mollo A., Strina I., Varricchio M. T., Molis M. Recombinant follicle stimulating hormone is effective in poor responders to highly purified follicle stimulating hormone. Human Reproduction, 2000; 15(1):17-20
De Placido G., Alviggi C., Mollo A. et al. Effects of recombinant LH (rLH) supplementation during controlled ovarian hyperstimulation (COH) in normogonadotrophic women with an initial inadequate response to recombinant FSH (rFSH) after pituitary down-regulation. Clinical Endocrinology, 2004; 60:637-643
De Placido G., Alviggi C., Perino A. et al. On behalf of the Italian Collaborative Group on Recombinant Human Luteinizing Hormone. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rhFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rhFSH. A multicentre, prospective, randomized controlled trial. Human Reproduction, 2005; 20:390-396
De Placido G., Mollo A., Clarizia R. et al. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone vs. A standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response. Fertility and Sterility, 2006; 85:247-250
Fabregues F., Creus M., Penarrubia J., Manau D., Vanrell J. A., Balasch J. Effect of recombinant human luteinizing hormone supplementation on ovarian stimulation and the implantation rate in down-regulated women of advanced reproductive age. Fertility and Sterility, 2006; 85:925-931
Fábregues F., Creus M., Casals G., Carmona F., Balasch J. Outcome from consecutive ICSI cycles in patients treated with recombinant human LH and those supplemented with urinary hCG-based LH activity during controlled ovarian stimulation in the long GnRH-agonist protocol. Gynecological Endocrinology, 2013, May; 29(5):430-5
Ferraretti A. P., Gianaroli L., Magli M.C. et al. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertility and Sterility, 2004; 82:1521-1526
Filicori M., Cognigni G. E., Taraborrelli S. et al. Luteinizing hormone activity in menotropins optimizes folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2001; 87:1156-1161
Franco J. G., Baruffi R. L. R., Oliveira J. B. A., Mauri A. L., Petersen C. G., Contart P., Felipe V. Effects of recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH-agonist protocol: a matched case-control study. Reproductive Biology and Endocrinology, 2009; 7:58
Hillier S. G. Current concepts of the roles of FSH and LH in folliculogenesis. Human Reproduction, 1994; 9:188-191
Humaidan P., Bungum L., Bungum M. et al. Ovarian response and pregnancy outcome related to mid-follicular LH levels in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down regulation and recombinant FSH stimulation. Human Reproduction, 2002; 17:2016-2021
Humaidan P., Bungum M., Andersen Y. C. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study. Reproductive BioMedicine Online, 2004; 8:635-643
Lahoud R., Al-Jefout M., Tyler J. et al. A relative reduction in midfollicular LH concentrations during GnRH agonist IVF/ICSI cycles leads to lower live birth rates. Human Reproduction, 2006; 21:2645-2649
Lisi F., Rinaldi L., Fishel S. et al. Use of recombinant LH in a group of unselected IVF patients. Reproductive BioMedicine Online, 2002; 5:104-108
Lisi F., Rinaldi L., Fishel S., Lisi R., Pepe G., Picconeri M. G. Use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal F)and recombinant luteinizing hormone (Luveris) for multiplefollicular stimulation in patients with a suboptimal response to in vitro fertilization. Fertility and Sterility, 2003; 79:1037-1038
Marrs R., Meldrum D., Muasher S. et al. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropin alfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment. Reproductive BioMedicine Online, 2004; 8:175-182
Matorras R., Prieto B., Exposito A., Mendoza R., Crisol L., Herranz P., Burgue´s S. Mid-follicular LH supplementation in women aged 35-39 years undergoing ICSI cycles: a randomized controlled study. Reproductive BioMedicine Online, 2009; 19:879-987
Mochtar M. H., Van der Veen, Ziech M., van Wely M. Recombinant luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007; CD005070
Nakagawa K., Ohgi S., Nakashima A., Horikawa T., Sugiyama R., Saito H. The ratio of late-follicular to mid-follicular phase LH concentrations efficiently predicts ART outcomes in women undergoing ART treatment with GnRH-agonist long protocol and stimulation with recombinant FSH. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2008; 25:359-364
Nazzaro A., Salerno A. Recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH-antagonist protocol improves implantation and pregnancy rates. Fertility and Sterility, 2012; 98 Suppl., S280
O’Dea L., O’Brien F., Currie K., Hemsey G. Follicular development induced by recombinant luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) in anovulatory women with LH and FSH deficiency: evidence of a threshold effect. Current Medical Research and Opinion, 2008; 24(10):2785-2793
Oliveira J. B., Mauri A. L., Petersen C. G., et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation to recombinant follicle-stimulation hormone during induced ovarian stimulation in the GnRH-agonist protocol: a meta-analysis. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2007; 24(2-3):67-75
Pacchiarotti A., Sbracia M., Frega A., Selman H., Rinaldi L., Pacchiarotti A. Urinary hMG (Meropur) versus recombinant FSH plus recombinant LH (Pergoveris) in IVF: a multicenter, prospective, randomized controlled trial. Fertility and Sterility, 2010; 94(6):2467-9
Pezzuto A., Ferrari B., Coppola F., Nardelli G. B., LH supplementation in down-regulated women undergoing assisted reproduction with baseline low serum LH levels. Gynecological Endocrinology, 2010; 26:118-124
Ryan K. J., Petro Z. Steroid biosynthesis by human ovarian granulosa and the cal cells. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1966, Jan; 26(1):46-52
Rongieres C., Poirier V., Celebi C., Pirrello O., Bettahar K., Lehert P. Adding luteinizing hormone to follicle stimulating hormone during ovarian stimulation increases pregnancy rate in IVF for poor ovarian responders. Fertility and Sterility, 2012; 98, Suppl., S78
Shoham Z. The clinical therapeutic window for luteinizing hormone incontrolled ovarian stimulation. Fertility and Sterility, 2002; 77:1170-1177
The European Recombinant Human LH Study Group (1998) Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose-finding study. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1998, May; 83(5):1507-1514
Trounson A. O. et al. Pregnancies in humans by fertilization in vitro and embryo transfer in the controlled ovulatory cycle. Science, 1981; 212:681-682
Van Wely M., Kwan I., Burt A. L., Thomas J., Vail A., Van der Veen F., Al-Inany H. G. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011, Issue 2. Art. No.: CD005354
Velilla E., Fernandez S., Sunol J., Alvarez J. G., Lopez-Teijon M. Ovarian stimulation with recombinant FSH-LH results in a high recovery of euploid oocytes. Fertility and Sterility, 2011; 96, Suppl., S236.




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика