ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

Нарушения репродуктивной функции у мужчин, связанные с аномалиями половых хромосом
 
К. А. Гусейнова, М. С. Шишиморова
K. A. Huseynova, M. S. Shishimorova


Институт Репродуктивной Медицины, Центр «ЭКО», Алматы (Казахстан)
Institute of Reproductive Medicine, IVF, Almaty (Kazakhstan)


Резюме


Наличие хромосомных аномалий - одна из причин мужского бесплодия. В общей структуре нарушений репродуктивной функции у мужчин они занимают от 5 до 15%. На мужскую фертильность оказывают влияние половые хромосомы – Y и X, их доля от всех хромосомных аномалий составляет 75%. Среди хромосомных патологий выделяют количественные (моносомии, полисомии) и структурные нарушения (делеции, дупликации, инверсии, инсерции и транслокации). Несмотря на большое количество проведенных в этом направлении исследований, роль и механизмы действия многих генов, локализованных на разных участках половых хромосом, не изучены до конца.

Summary


The chromosomal abnormalities are one of the causes of male infertility. In the overall structure of reproductive disorders in men takes from 5 to 15%. Male fertility depends of sex chromosomes are Y and X, as a proportion of all chromosomal abnormalities is 75%. Of chromosomal abnormalities distinguish quantitative (monosomy, polysomy) and structural alterations (deletions, duplications, inversions, insertions, and translocations). Despite the large number carried out in this area of research, the role and mechanisms of action of many genes located on different parts of the sex chromosomes have not been studied comprehensively.

Ключевые слова: половые хромосомы, мужское бесплодие, хромосомные аберрации.
Keywords: sex chromosomes, male infertility, chromosomal aberration.


Цель исследования

Изучить и проанализировать данные литературы, посвященные исследованию аномалий в половых хромосомах у мужчин и влиянию как количественных, так и качественных хромосомных перестроек на мужскую репродуктивную систему.

С развитием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) важное значение приобретает изучение причин бесплодия супружеских пар. Мужской фактор в общей структуре бесплодия достигает 50%. От 10 до 20% мужчин страдают нарушениями в показателях спермограммы и около 10% состоят в бездетных браках, при этом носителями различных хромосомных патологий могут быть от 5 до 15% мужчин репродуктивного возраста [12]. В связи с этим, исследование кариотипа супружеской пары приобретает большую актуальность с целью выявления причин и определения дальнейшей тактики лечения бесплодия различными методами ВРТ.

Согласно Приказу № 627 Министерства Здравоохранения Республики Казахстан «Об утверждении правил проведения ВРТ» от 30.10.2009 г., все лица, вступающие в программу ВРТ, обязаны пройти обследование на наличие генетических отклонений. Это связано с тем, что любые хромосомные перестройки могут отразиться не только на качестве эмбрионов, но и, в конечном итоге, на исходе проведенной программы ВРТ, и, как следствие, на здоровье будущего ребенка. Пациентам с отклонениями в кариотипе рекомендуются программы ВРТ с проведением преимплантационной генетической диагностики (ПГД), а в случаях тяжелых патологий –программы с использованием донорских клеток.

Кариотип генетически здорового мужчины (46, XY) состоит из 22 пар аутосом и двух половых хромосом (гоносом). Обе половые хромосомы играют решающую роль в процессе сперматогенеза, а также в формировании пола. Изучение роли гоносом в мужской репродуктивной системе актуально, так как каждый мужчина имеет по одной половой хромосоме в наборе и любые аномалии в них могут привести к нарушениям сперматогенеза и репродуктивной функции. Так, по исследованиям различных авторов, мужская фертильность напрямую связана с половыми хромосомами – Y и X, где доля всех хромосомных аномалий составляет 75% [16].

Основной хромосомой у мужчин является Y-хромосома. С 1976 г. начались ее интенсивные исследования, была построена цитогенетическая, физическая и патологическая карта. Y-хромосома делится на три участка: эухроматиновая проксимальная часть длинного плеча Yq11, гетерохроматиновый дистальный участок Yq12 и эухроматиновое короткое плечо Yp11 (рис.1) [14].

На коротком плече Y-хромосомы расположен ген SRY (sex determining region Y) – участок, определяющий половую принадлежность, ответственный за развитие семенников и формирование мужского фенотипа [4]. Кроме того, на коротком плече были обнаружены гены ZFY (zinc finger protein - белок цинковых пальцев) и TSPY

Нарушения репродуктивной функции у мужчин, связанные с аномалиями половых хромосом


(testis specific protein - тестикулярный специфический белок), но их роль в сперматогенезе еще не ясна [10].

На длинном плече Y-хромосомы локализованы гены, ответственные за репродуктивную функцию. Например, Н-Y антиген ответственен за формирование семенных канальцев, а нарушения в гене AZF (azoospermia factor) могут сопровождаться отсутствием сперматозоидов в эякуляте [21]. Предполагается, что наличие мутаций в локусах AZFa, AZFb и AZFc, на участке Yq11 (рис. 1), приводят к различным нарушениям сперматогенеза на разных стадиях процесса [10, 20].

Генетические аберрации при мейозе оставляют организм с недостаточным или избыточным количеством половых хромосом, а также могут приводить к мозаичности (комбинации более чем одного хромосомного паттерна у одного индивидуума). Среди аномалий гоносом различают количественные нарушения (моносомии, полисомии) и структурные перестройки (делеции, дупликации, инверсии, инсерции и транслокации). Наиболее часто встречающиеся количественные нарушения – это синдром Клайнфельтера и дисомии Y-хромосомы.

Синдром Клайнфельтера, кариотип 47, XXY, является генетическим нарушением, которое отражается на репродуктивной функции у мужчин, частота встречаемости от 0,5 до 2 на 1000 новорожденных мальчиков [8]. Новорожденные с синдромом Клайнфельтера фенотипически не отличаются от здоровых мальчиков, клинические признаки проявляются в пубертатном возрасте. Характерными особенностями являются выраженная гипоплазия внут-ренних половых органов, обнаруживаются дегенерация и гиалинизация семенных канальцев, отсутствие сперматозоидов в эякуляте [16]. Увеличение числа Х хромосом в мужском кариотипе (48, XXXY; 49, XXXXY) приводит к усугублению всех вышеописанных признаков. В гонадах половых клеток не обнаруживается, интерстициальные клетки, как правило, гипоплазированы [2].

Полисомия Y-хромосомы встречается от 0,75 до 1 на 1000 мужчин [29,30]. Характерными признаками этой патологии являются различные психологические нарушения и асоциальное поведение, у 30% пациентов с кариотипом 47, ХYY наблюдается нарушение репродуктивной функции [17]. Описано несколько случаев обнаружения кариотипа 48, XYYY. В результате цитогенетического анализа в половине метафазных пластинок присутствовал мозаицизм с сочетанием нормальной клеточной линии 46, XY. Азооспермия у этих пациентов обусловлена атрофией семенных канальцев и полным отсутствием сперматогенеза [26].

Очень редким типом анеуплоидий гоносом у мужчин является кариотип 48, XXYY, впервые описанный в 1960 г. и названный «дважды мужчина» [23]. Клиничес-кие характеристики во многом совпадают с таковыми при классическом синдроме Клайнфельтера [29].

Структурные перестройки половых хромосом встречаются значительно реже количественных [5,24]. Среди них выделяют делеции различных локусов Y-хромосомы. Так, при потере гетерохроматина дистальной части длинного плеча (Yq12) и незначительной части эухроматина, происходит нормальное развитие гениталий и дифференцировка пола, а делеции проксимального участка длинного плеча (Yq11), вызывают азооспермию. Делеции на этом участке хромосомы затрагивают локус, несущий генетическую информацию и связанный с дифференцировкой мужских половых клеток. При этом пациенты имеют нормальные размеры гениталий, однако гистологический анализ биоптата семенников таких пациентов выявляет отсутствие половых клеток, а иногда и клеток Сертоли [9].

Y-хромосома обладает выраженным полиморфизмом, что затрудняет дифференцировку структурных аномалий. Кроме того, нормальная по длине хромосома Y у стерильных мужчин может полностью утрачивать гетерохроматиновый блок [24]. Такие хромосомы получили название «nl Y nf» (нефлюоресцирующая хромосома Y нормального размера). Позже такие хромосомы были определены как дицентрические изохромосомы с точками разрыва в проксимальной части длинного плеча Y-хромосомы (Yq11) и с инактивированной второй центромерой [13]. Чаще при подобных аномалиях кариотипа встречается мозаицизм в сочетании с клеточной линией 45, Х0 (46, XYnf/45, X0) [19].

Другой структурной перестройкой является дупликация, т.е. удвоение какого-либо участка Y-хромосомы. В случаях дупликации небольшого участка AZFc локуса существенных изменений в репродуктивной системе выявлено не было. Другие исследователи изучали влияния дупликаций различных участков Y-хромосомы, в том числе и AZFc локуса, на сперматогенез, и пришли к выводу, что подобные перестройки намного опаснее делеций, так как чаще вызывают патологии в репродуктивной функции мужчин [11].

Одной из разновидностей структурных аномалий является кольцевая Y-хромосома, которая образуется при разрыве в коротком и длинном плечах хромосомы, и последующем их соединении в точках разрыва с потерей каких-либо участков. Мужчины с кариотипом 46, X, r(Y) часто имеют нормальные наружные половые органы, но страдают азооспермией, так как кольцевая хромосома Y вызывает нарушение развития клеток сперматогенеза [18].

Особое место занимают транслокации с Y-хромосомой. Транслокации между двумя хромосомами Y отличаются от Yq-изохромосом размерами обоих плеч. В случаях транслокации участка хромосомы Y на хромосому Х пациенты чаще всего имеют мужской фенотип, для них характерны бесплодие с азооспермией. Транслокации Х- и Y-хромосом, не выявляемые в результате цитогенетического анализа, часто наблюдаются у стерильных мужчин с кариотипом 46, ХХ (синдром Ла Шапелля) [7]. У большинства пациентов материал хромосомы Y транслоцирован на короткие плечи одной из хромосом Х, длинное плечо хромосомы Y в таких случаях утрачивается, что и объясняет азооспермию [25].

Аномалии, связанные с X-хромосомой, вызывают более широкий спектр нарушений, в том числе затрагивающие репродуктивную функцию (рис. 2). Наличие на Х-хромосоме генов, ответственных за сперматогенез, вызывает немало споров. Одни авторы утверждают, что Х-хромосома практически не содержит генов, участвующих в сперматогенезе [24], другие авторы экспериментально доказали, что Х-хромосома содержит гены, отвечающие за процесс мейоза и сперматогенеза [28].

Ген USP26, обнаруженный на X-хромосоме, оказывает влияние на функции гематотестикулярного барьера и развитие клеток Сертоли. Позже был проведен функциональный анализ этого гена и доказана его роль в активации рецепторов андрогена при мужском бесплодии [27].

Также на Х-хромосоме обнаружено несколько микро-РНК, роль которых в процессе сперматогенеза и мейоза согласно многим исследованиям очень велика, однако механизм их действия до конца не изучен [15].

Анализ численных и структурных аномалий гоносом цитогенетическими и молекулярно-цитогенетическими методами позволит установить значительный

Нарушения репродуктивной функции у мужчин, связанные с аномалиями половых хромосом


Рис. 2. Строение Х-хромосомы


Наличие на Х-хромосоме генов, ответственных за сперматогенез, вызывает немало споров. Одни авторы утверждают, что Х-хромосома практически не содержит генов, участвующих в сперматогенезе [24], другие авторы экспериментально доказали, что Х-хромосома содержит гены, отвечающие за процесс мейоза и сперматогенеза [28].

Ген USP26, обнаруженный на X-хромосоме, оказывает влияние на функции гематотестикулярного барьера и развитие клеток Сертоли. Позже был проведен функциональный анализ этого гена и доказана его роль в активации рецепторов андрогена при мужском бесплодии [27].
Также на Х-хромосоме обнаружено несколько микро-РНК, роль которых в процессе сперматогенеза и мейоза согласно многим исследованиям очень велика, однако механизм их действия до конца не изучен [15].

Анализ численных и структурных аномалий гоносом цитогенетическими и молекулярно-цитогенетическими методами позволит установить значительный удельный вес различных аберраций у пациентов с бесплодием [31]. Современные методы, такие как FISH (Fluorescent in situ hybridization), в том числе для двух- и трехцветной флюоресцентной гибридизации in situ, а также метода праймированного мечения in situ, позволяют изучать особенности хромосом на всех стадиях клеточного цикла [1].

Выводы

Несмотря на многочисленные исследования и публикации о влиянии половых хромосом на мужскую фертильность, роль этих хромосом еще недостаточно изучена и вызывает постоянные споры среди исследователей. Высказывания различных авторов в отношении генетики половых хромосом, в частности X-хромосомы, иногда весьма противоречивы. Дальнейшее изучение гоносом является очень важным для понимания причин возникновения мужского бесплодия и выбора дальнейшей тактики ведения супружеских пар в циклах ВРТ с целью преодоления проблем бесплодия.

Литература:

Ворсанова С.Г., Казанцева Л.З., Демидова И.А., Дерягин Г.В. Цитогенетическая диагностика у супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом. Вопросы охраны материнства и детства. 1989;34:6:52 - 56
Лазюк Г.И. Тератология человека. М. Медицина, 1991;434
Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М. Практика, 1996;305
Осипова Г.Р. Исследование гена SRY при некоторых нарушениях детерминации пола (XY «чистой» дисгенезии гонад, синдроме Шерешевского-Тернера, ХХ-инверсии пола). Автореф. М 1997;24
Курило Л.Ф., Шилейко Л.В., Мхитарова Е.В. и др. Структура наследственной патологии половой системы при обследовании пациентов с нарушением репродукции. Тез. конф.»Инвалидиз. Наследственные заболевания.», МГНЦ РАМН, Москва, XI 1997
Курило Л.Ф. Возможности цитогенетического исследования мейоза при мужском бесплодии. Цитол и генет 1989;23:2:63 - 70
Курило Л.Ф., Козлов Г.И., Федотов В.П. и др. Клинико-цитогенетическое обследование пациента с кариотипом 46,ХХ, азооспермией и бесплодием. Проблемы эндокринологии 1994;40:12:50 - 51
Rives N.1., Joly G., Machy A., Siméon N., Leclerc P., Macé B. Assessment of sex chromosome aneuploidy in sperm nuclei from 47, XXY and 46,XY/47,XXY males: comparison with fertile and infertile males with normal karyotype. Mol Hum Reprod. 2000 Feb; 6 (2):107-12
Tiepolo L., Zuffardi O. Localization of factors controlling spermatogenesis in the nonfluorescent portion of human Y chromosome long arm. Hum Genet 1976; 34:119 - 124
Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Molec Genet 1996;5:7:933 - 943
Bourgoyne P. Y chromosome function in mammalian development. Developmental biology 1991;1:1 - 29
Uchechukwu I.O. Ezeh Beyond the clinical classification of azoospermia: Opinion Hum Reprod. 2000 Nov; 15 (11):2356-9
Speleman F., Van der Auwera B., Mangelschots K. et al. Identification and characterization of normal length nonfluorescent Y chromosomes: cytogenetic analysis, Southern hybrydization, and nonisotopic in situ hybridizatin. Hum Genet 1990;85:569 - 575
ISCN An international system for human cytogenetic nomenclature, Mitelman F. (ed); S.Karger, Basel, 1995;5 - 115
M.D. Papaioannou, S. Nef microRNAs in the testis: building up male fertility J. Androl., 31 (2010), pp. 264–272
Maiburg M.1., Repping S., Giltay J. The genetic origin of Klinefelter syndrome and its effect on spermatogenesis. Fertil Steril. 2012 Aug;98(2):253-60
Fryns J.P., Kleczkowska A., Kubien E., van den Berghe H. XYY syndrome and other Y chromosome polysomies. Mental status and psychological functioning. Genet Counsel 1995;6:3:197 - 206
Daniel A. Y isochromosomes and rings. In: A.A.Sandberg The Y chromosome, Part B: Clinical aspects of Y chromosome abnormalities. Alan R. Liss, Inc., NY., 1985;105 - 135
Lin C.C., Meyne J., Sasi R. et al. Determining the origin and the structural aberration of small marker chromosomes in two cases of 45,X/46,X,+mar by use of chromosomespecific DNA probes. Am J Med Genet 1990;37:71 - 78
Affara N., Bishop C., Brown W. et al. Report of the international workshop on Y chromosome mapping. Cytogenet Cell Genet 1996;73:33 - 76
Cantrell M.A., Simpson E., Bicknell J.N. et al. Absence of H - Y antigen expression in a patient with deletion of the long arm of the Y chromosome and isolation of a new DNA probes for region 6 of the Y chromosome. J Hum Genet 1989; 45:134
Lin Y.W., Hsu T.H., Yen P.H. Localization of ubiquitin specific protease 26 at blood-testis barrier and near Sertoli cell-germ cell interface in mouse testes Int. J. Androl., 34 (2011), pp. 368–377
Muldal S., Ockey C.H. The «double male»: a new chromosome constitution in Klinfelter’s syndrome. Lancet 1960; pp.492 - 493
Stouffs K.1., Tournaye H., Liebaers I., Lissens W. Male infertility and the involvement of the X chromosome. Hum Reprod Update. 2009 Nov-Dec;15(6):623-37
Zelante L., Dallapicola B., Calvano S. et al. Two mosaic-YY males carrying asymmetric Y chromosomes. Clin Genet 1997; 5165 - 68
Teyssier M., Pousset G. 46,XY/48,XYYY mosaicism case report and review of the literature. Genet Couns 1994;5:4:357 - 361
Stouffs K., Lissens W., H., Tournaye A. Van Steirteghem, Liebaers I. Possible role of USP26 in patients with severely impaired spermatogenesis Eur. J. Hum. Genet., 13 (2005), pp. 336–340
Wang P.J., McCarrey J.R., Yang F., D.C. An abundance of X-linked genes expressed in spermatogonia Nat. Genet., 27 (2001), pp. 422–426
Borgaonkar D.S. Cromosomal variation in man. A catalog of chromosomal variants and anomalies. Alan R.Liss, Inc., NY, 5th edition, 1989
Rothwell N.Y. Understanding genetics: sex chromosome anomalies in humans, 3rd edn. NY: Oxford university press,1983;113 - 118
Kurilo L., Mchitarova E., Schilejko L. et al. Chromosomal anomalies in patients with reproductive failures. Abst. ESMG- 28th An Meet IV-1996, London




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика