ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

АНТИМЮЛЛЕРОВСКИЙ ГОРМОН – СОВРЕМЕННЫЙ МАРКЕР ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ
 
Л.А. Бадельбаева, Ш.К. Карибаева, А.Б. Аубакирова

Институт репродуктивной медицины, г. Алматы

Понятие «яичниковый резерв» достаточно широко обсуждается в современной литературе. Термин «яичниковый резерв» обычно относится к той части постоянно сокращающегося пула примордиальных фолликулов, которая остается в яичниках в данный момент времени, и репродуктивному потенциалу каждого ооцита. Таким образом, «яичниковый резерв» отражает репродуктивный возраст конкретной женщины. При стимуляции яичников в программах ВРТ практически всегда возникает необходимость оценить функциональное состояние репродуктивной системы женщины и потенциал яичников с целью прогнозирования ответа и выбора адекватной схемы индукции овуляции. Истощение яичникового резерва является предполагаемой причиной снижения частоты живорождения, которое имеет место после естественного зачатия в возрасте старше 32 лет и старше 35 лет в циклах ЭКО. Эта оценка особенно важна при проведении лечения бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста, число которых среди супружеских пар, обращающихся для лечения бесплодия растет с каждым годом (1, 2, 3).
Для оценки состояния центральных звеньев репродуктивной системы яичников имеется набор тестов, который используют для прогноза лечения бесплодия у женщин. Однако, диагностически значимыми можно считать возраст женщины, уровень ФСГ, объем яичников и число антральных фолликулов. Указанные параметры, как правило, коррелируют между собой и представляют достаточно четкую картину репродуктивного потенциала пациентки. Вместе с тем, каждый отдельно взятый признак, кроме фатально высокого уровня ФСГ, вряд ли можно считать достоверным в оценке яичникового резерва. Необходимо помнить о том, что даже в пределах одной возрастной группы существует выраженная межиндивидуальная вариабельность яичникового резерва. Вероятность наступления беременности у женщины, которой проводится индукция овуляции или стимуляция яичников, является функцией множества факторов, помимо яичникового резерва и яичникового ответа (5, 6, 7).
Исследования последних лет направлены на поиск более точных маркеров, способных оценить индивидуальные особенности старения репродуктивной системы женщины и определить биологический возраст яичников.
В настоящее время большой интерес вызывает антимюллеровский гормон (АМГ). АМГ является членом суперсемейства трансформирующих факторов роста (TGF-b). Во время дифференциации плода мужского пола АМГ продуцируется клетками Сертоли и вызывает регрессию Мюллеровых протоков у плода мужского пола. У женщин АМГ (также известный как MIS-Mulltrian inhibiting substance) продуцируется в гранулезных клетках преантральных и малых антральных фолликулов и его уровень может быть измерен в плазме. У плодов женского пола АМГ продуцируется только клетками яичника в постнатальном периоде. В яичнике АМГ ингибирует селекцию примордиальных фолликулов, а также стимуляцию фолликулогенеза фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Тот факт, что АМГ специфически продуцируется в клетках гранулезы растущих, но не селектированных фолликулов делает его идеальным маркером для определения размера фолликулярного пула яичника (9,10). Впервые измерение АМГ как метод определения овариального резерва был предложен Seifer D. et al. в 2002 году. Авторы обнаружили, что у пациенток с числом полученных ооцитов 6 и менее, по сравнению с пациентками, у которых было получено 11 и более ооцитов, статистически различаются уровни АМГ, измеренного перед началом стимуляции, 1,0 + 0,4 нг/мл и 2,5 + 0,3 нг/мл, соответственно.

Референсные значения
АНТИМЮЛЛЕРОВСКИЙ ГОРМОН – СОВРЕМЕННЫЙ МАРКЕР ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ

Изменение уровня сывороточного АМГ имеет несколько преимуществ перед другими сывороточными маркерами, такими как ФСГ, ингибин В и Е2, так как уровень АМГ остается относительно постоянным в течение всего менструального цикла, что отражает непрерывный, нециклический характер роста маленьких фолликулов. Размер фолликулярного пула устанавливается на самой ранней стадии развития женщины. В течение фетальной жизни герментативные клетки населяют яичник и окружаются соматическими клетками, формируя так называемые примордиальные фолликулы. В момент рождения яичник содержит около миллиона ооцитов. Это число снижается в течение детства до 500-300 тысяч фолликулов в возрасте менархе ( Faddy et al. 1992 ). Со временем фолликулы покидают примордиальный пул, вступая в растущий пул. Большинство этих растущих фолликулов будут потеряны в результате атрезии. Этот процесс начинается с момента активации гипофизарно-гонадной эндокринной оси в постпубертатном возрасте. Известно, что снижение женской фертильности с возрастом вызвано уменьшением числа растущих фолликулов вследствие истощения примордиальных фолликулов. Van Rooj. et al. тщательно изучили клиническое значение определения АМГ в программе ЭКО. Выяснилось, что уровень АМГ имеет корреляцию с возрастом пациентки ( R = -0,30, Р < 0,01), с базальным уровнем ФСГ (R = 0,54, P < 0,01), с базальным уровнем ингибина В (R= 0,32, P < 0,01), с числом антральных фолликулов (ЧАФ) (R=0,77, P < 0,01) и с числом полученных ооцитов (R = 0,57, P < 0,01). При логистическом регрессионном анализе влияния АМГ на частоту плохого ответа на стимуляцию (наличие менее 4 полученных ооцитов) выяснилось, что уровень АМГ определял статистически достоверно вероятность этого состояния, независимо от уровня ФСГ и ингибина В. Fanchin R. et al. установили, что уровень АМГ имеет более выраженную корреляцию с числом антральных фолликулов, чем остальные гормональные тесты определяющие овариальный резерв (базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстарадиола). Hazout A. et al. обнаружили статистически значимое различие в уровне АМГ в группе пациенток, у которых наступила беременность в результате ЭКО и тех у которых беременность не наступила. В группе беременных уровень АМГ составил 2,4 + 0,9 нг/мл, в группе небеременных – 1,1 + 0,6 нг/мл, P < 0,002. В тоже время возраст, базальные уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В и эстрадиола не различались в обеих группах пациенток. Muttukrishna S. et al. изучили влияния АМГ как маркера плохого ответа, который авторы определили как наличие менее чем 4 фолликулов 15 мм в диаметре, после проведения стимуляции яичников в программе ЭКО. Выяснилось, что АМГ является главным фактором, который может определять вероятность плохого ответа и включение в анализ базальных уровней ФСГ и ингибина В не дают дополнительную клиническую информацию. Группа французских исследователей выявила, что уровень АМГ мало подвержен колебаниям при измерении в разных менструальных циклах одной женщины, по сравнению с другими показателями овариального резерва, базальными уровнями ФСГ, ингибина В, эстрадиолом и числом антральных фолликулов. По сравнению с другими маркерами яичникового резерва только сывороточный уровень АМГ снижается параллельно с течением времени. Взятые вместе эти данные предполагают, что определение уровня АМГ в сыворотке крови может использоваться как маркер яичникового старения (11,12,13,14)

Показания к назначению анализа:
1. Выявление преждевременного или замедленного полового созревания.
2. Установление пола в сомнительных случаях.
3. Исследование овариального резерва и пременопаузальных изменений у женщин.
4. Диагностика и контроль гранулезоклеточного рака яичника.
5. Неудачные попытки ЭКО, недостаточный ответ на стимуляцию.
6. Бесплодие неясного генеза.
7. Проблемы оплодотворения.
8. Пограничные или повышенные значения ФСГ.
9. При аутотрансплантации ткани яичника.
10. При химиотерапии как маркер овариальной функции.
11. При оценке эффективности антиандрогенной терапии.

Уровень сывороточного АМГ может также служить маркером патофизиологических процессов в яичнике, таких, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), который характеризуется увеличением антральнофолликулярного пула. СПКЯ – один из наиболее часто встречающихся эндокринных синдромов у женщин репродуктивного возраста. Этот синдром характеризуется ановуляцией, манифестирующей в виде олиго- и аменореи, повышенного уровня циркулирующих андрогенов и поликистозными изменениями яичников при ультразвуковом исследовании. Общим знаменателем при СПКЯ является нарушение селекции доминантного фолликула, что проявляется в виде ановуляции. Увеличение количества антральных фолликулов сопровождается кратным увеличением уровня АМГ в сыворотке крови. Последнее указывает на то, что определение АМГ может помочь дифференциальной диагностике различных субклассификаций такого гетерозеготного синдрома, как СПКЯ. Уровень АМГ в сыворотке крови у женщин с СПКЯ в разы превышает этот показатель по сравнению со здоровыми женщинами (15, 16)
Роль АМГ как периферического сигнала размеров пула растущих фолликулов в настоящее время имеет также клиническую ценность. Неоднократные исследования показали, что АМГ является прекрасным маркером для определения овариального ответа в программах ЭКО. У женщин, получающих лечение по поводу бесплодия, зачастую овариальное старение выражается в виде снижения овариального ответа. Такую ослабленную реакцию яичников на стимуляцию гонадотропинами, при которой не удается обеспечить созревание более 3 фолликулов или даже получить их вообще (17), в англоязычной литературе принято обозначать термином «бедный» («poor») или «низкий» («low») ответ, а пациенток с указанным отклонением – как «низкоотвечающих» («low responders») (18, 19). Всех пациенток с «бедным» ответом можно условно разделить на две группы. Первую группу составляют больные, у которых выявляются очевидные причины снижения овариального резерва. К таким причинам относятся: а) возрастной фактор, негативно проявляющийся после 35 лет; б) оперативные вмешательства на яичниках при их остающемся объеме менее 3 см³ и другие факторы, способные обусловить преждевременное истощение яичников; в) эндокринные нарушения (гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипотиреоз), некупированные к моменту начала ЭКО. Вторую группу больных с «бедным» ответом составляют относительно молодые (до 35 лет) пациентки с нормальным овуляторным циклом, интактными яичниками, нормальными базальными концентрациями гонадотропинов и без признаков гормональных нарушений. Исследование уровня гормонов в раннюю фолликулярную фазу выявило, что у женщин с бедным ответом уровень АМГ значительно ниже, чем у женщин с нормальным ответом. Точное определение группы женщин с низким ответом путем измерения овариального резерва еще до вступления в программу ЭКО очень важно не только для прогноза, но и для тех пациентов, которые будут исключены по возрасту. В многократных исследованиях (Cook et al.2004, La Marca et al. 2005, Fanchin et al.2005, Penarrubia et al.2005) уровень АМГ четко коррелируется с КАФ (количество антральных фолликулов). Измерение КАФ проводится в раннюю фолликулярную фазу трансвагинальным УЗИ. Прогностическая ценность АМГ и КАФ была практически идентичной. В отличие от ФСГ и Е2 уровень АМГ остается относительно постоянным в течение фолликулярной фазы и всего менструального цикла. В нормальном менструальном цикле пул ранних антральных фолликулов остается интактным в течение фолликулярной фазы. В условиях гиперстимуляции все малые антральные фолликулы подвергаются воздействию ФСГ и достигают предовуляторной стадии, таким образом
создавая условия для определения взаимосвязей уровня АМГ и фолликулярной динамики. В дни ведения ХГЧ уровень АМГ снижается, возможно, как результат лютеинизации гранулезных клеток под действием ХГЧ. Несмотря на то, что на 3-й день менструального цикла уровень АМГ в сыворотке крови выше среди женщин, которые беременели после проведения ЭКО, чем среди пациенток, которые не беременели после указанной процедуры ряд исследований (Нazout et al.2004, Penarrubia et al.2005) не подтвердили прогностическую ценность указанного метода для определения наступления беременности (20,21,22)

Повышение значений:
1. Опухоли в гранулезных клетках яичников.
2. Задержка полового развития.
3. Дефекты рецептора ЛГ.
4. Нормогонадотропное ановуляторное бесплодие.
5. Поликистоз яичников.
6. Антиандрогенная терапия.

Снижение значений:
1. Снижение овариального резевра.
2. Ожирение в позднем репродуктивном возрасте.
3. Менопауза.
4. Дисгенез гонад.
5. Гипогонадотропный гипогонадизм.
6. Преждевременное половое развитие.

Выводы. Многочисленные исследования показывают, что сывороточный уровень АМГ снижается с возрастом, коррелирует с числом антральных фолликулов и отражает тем самым примордиальный пул яичников. Оценка овариального резерва особенно важна для клиник ЭКО, где АМГ может использоваться как прогностический индикатор бедного ответа. Так как значительная часть причин субфертильности приходится на позднюю первую беременность, измерение АМГ для оценки овариального резерва полезно для всех женщин в целом. Оценка овариального резерва может дать прогноз на продолжительность репродуктивного возраста женщины.
Позитивная корреляция между уровнем АМГ и числом антральных фолликулов также найдено у женщин с СПКЯ. Повышенные уровни АМГ у этих женщин указывает на то, что определение АМГ может использоваться в диагностике СПКЯ. Различия в сывороточных уровнях АМГ в подгруппах женщин с СПКЯ говорят также о том, что АМГ может использоваться для субклассификации этого гетерогенного синдрома, а также для оценки эффективности лечения СПКЯ.
Так как уровень АМГ коррелирует с размером антрального фолликулярного пула и не зависит от гонадотропинов его определение следует включить в стандартный протокол обследования женщин с другими овариальными дисфункциями, например, с преждевременным истощением яичников. Со времени картирования человеческого генома был достигнут значительный прогресс в поисках генов, связанных с функцией яичников. Генетические исследования четко определенной когорты людей могло бы дать больше информации о роли АМГ в физиологии яичников.

ЛИТЕРАТУРА

1. Назаренко Т. А.,Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Г. Значение оценки овариалього резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возрастаю/Пробл. репродукции. 2005; 2: 56-59.
2. Кустаров В.Н.,Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО. /Пробл. репродукции. 1999;1: 46-49.
3. Боярский К.Ю. Функциональные тесты, определяющие овариальный резерв и вспомогательные репродуктивные технологии./Пробл. репродукции. 1998;3: 26-31
4. Боярский К.Ю. Роль показателей овариального резерва при лечении бесплодия ЭКО и ПЭ. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред. В.И.Кулакова, Б.В.Леонова, Л.Н.Кузьмичева. М. 2005; 53-61.
5. Назаренко Т.А., Волков Н.И., Мишиева Н.Г., Соловьева Н.Г. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия. Журн. Рос. общ. акуш. гин. 2005;1: 36-39.
6. Никитин А.И. Некоторые вопросы фолликуло- и оогенеза, оплодотворение при проведении процедуры вспомогательной репродукции. В кн.: Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред.
В.И. Кулакова, Б.В.Леонова, Л.Н.Кузьмичева. М. 2005; 33-43.
7. I.A.J. vanl.Rooij, F.J.M.Broekmans et. al. Serum anti-Mullerain hormone ltvtks: a novel measure of ovarian reserve.Hum. Reproduct. Volume 17, issue 12, 2002
8. Cook C.L. Siow Y.,Tailor S.et al.Serrum mullerian-inhibition substance levels during normal; menstrual cycles. Fertiliti and Ster.2000;73 ;4:859-861
9. Seifer D. MacLaughin D. et al.Early follicular serum mulleran-ingibition substance levels are associated with ovarian respons duaring art cycles. Fertil. Steril. 2002;77: 468-477.
10. Nikolian D.N.,Celing-Smith C.Early ovarian ageig are women with policystik ovaries protected?Hum.Reprod.2004;19:10:2175-2179. 11. Fanchin R/,Schonauer L.M.,Righini C.et al. Serum anti-Mullerian hormone dynamics duaring controlled ovarian hyperstimulation. Hum. Reprod/ 2003; 18: 2:328-332. 12. Eric Nilsson, N. Rogers et al. Actionsof anti-Mullerian hormone on the ovarian transcriptome to inhibit primordial to primary follicle transition. Reproduction (2007) USA 13. Fanchini R., Schonauer et al. Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B,estradiol,FSH and LH on day 3. Hum. Reprod. 2.003;18: 2: 323-327 14. Galey-Tontaini J. et al. Age and ovarian reserve are distrinet predietive factors of cycle outcomt in low responcurs. Reprod. DioMed Orline 2005; 10:1:94-100. 15. Grujters M.J. Visser J.A. et al. Anti-Mullerian hormone and its role in ovarian function.Mol Cell. Endocrinol. 2003; 211: 85-90.
16. La Marca A.,Malmusi s., et al.Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontantous menstrual cecle and during treatment with FSH to induce ovulation. Hum. Reprod.2004; 19: 12:2738-2741
17. Mettler L., Salmassi A., Branderburg A. et al. Non-responsive patients: characteristic of patients. Fertil Steril 1995; 65: 2: 361—367
18. Iaconelly Jr A., Rossi-Ferragut L.M., Rocha C.C. et al. Relativity of the concept “poor responder” in assisted reproductive programmes. Hum Reprod 2002; 17: Abstract Book 1: O-107: 37.
19. Neulen J., Weinborn U., Wenzel D. et al. Poor responder — high responder: the importance of soluble endothelial growth factor receptor 1 (sVEGER-1) in ovarian stimulation protocols. Hum Reprod 2001; 16: Abstract Book 1: P-272: 205.
20. Madhusmita Misra,David T. MacLaughlin et al. The Role of Mullerian Inhibiting Substance in the Evaluation of PHENOTYPIC Femalt Patients with Mild Degrees of Virilization.The Journal jf Clinical Endocrinology & Mttabolism Vol. 88.2003
21. Annemarie G.M.G.J. Mulders, Joop S.E.Laven et al.. Changes in anti-mullerian hormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility..Hum. Reproduct., Volume 19, issue 9, 2004
22. Jenny A Visser, Frank H de Jong et al. Anti-Mullerian hormone: a new marker for ovarian function. Reproduction (2006) USA




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика