ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
 

М.Г. Жуматова

КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова

Институт репродуктивной медицины

 

 Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – полиэндокринный синдром, характеризующийся нарушением функции яичников (хронической ановуляцией) и гормональной секреции эндокринных желез. Как синдром, СПКЯ состоит из нескольких важных составляющих компонентов (метаболический, репродуктивный, сердечно-сосудистый и др.), течение которых формирует патофизиологию заболевания. Основными клинически значимыми признаками заболевания являются гиперсекреция андрогенов (клиническая или биохимическая) и овуляторная дисфункция /1, 13, 14, 15, 16, 20, 22, 32, 46/.

 СПКЯ имеет большое социальное и клиническое значение в связи со значительной распространенностью у женщин фертильного возраста /14, 21/ и является одной из наиболее частых эндокринопатий /32, 31/. Отмечено, что более 100 млн женщин в возрасте от 15 до 49 лет во многих странах страдают СПКЯ /34/. Синдром встречается у 5-10% женщин в общей популяции, т.е. почти каждая пятая женщина репродуктивного возраста сталкивается с данной патологией. Врачи различных специальностей (эндокринологи, гинекологи, педиатры, семейные врачи, дерматологи и др.) встречаются в своей клинической практике с данным заболеванием и его последствиями /51/. СПКЯ – в числе ведущих причин женского бесплодия /1, 14, 15, 32, 48/. В настоящее время в мире также отмечается повсеместный рост ожирения, которое, как известно, сопряжено с инсулинорезистентностью. В связи с этим распространенность синдрома приобретает тенденции к увеличению /1, 2, 16, 31, 45, 48/.

Этиологические факторы

  Несмотря на многолетнюю историю изучения СПКЯ, этиология синдрома до конца не исследована. Поликистоз яичников может выявляться при заболеваниях, различных по патогенезу и клинической картине /13, 16, 18/. Существуют мнения исследователей о влиянии генетических факторов на его развитие и его генетической детерминированности /10, 13, 16, 28, 29/. Родственники пациентов с СПКЯ первой степени родства имеют более высокий риск развития метаболических нарушений /1/. Около 40% сестер пациенток с СПКЯ имеют репродуктивный фенотип со склонностью к гиперандрогении, а у братьев пациенток имеется повышенный риск развития нарушения липидного обмена, развития инсулинорезистентности и сахарного диабета. /29/. Выявлено, что у сыновей женщин, страдающих СПКЯ, отмечались гиперинсулинемия и гиперхолестеринемия, а избыток веса имел место в раннем возрасте /28/.

При проведении генотипических исследований N. Xita и соавт. /8/ указали, что наличие длинных (TAAAA) аллелей секс-стероидсвязывающего глобулина связано с повышенным риском развития СПКЯ. Сочетания этих аллелей с короткими аллелями рецепторов к андрогенам (CAG) в организме может повлиять на внутриутробное программирование гиперандрогении с последующим развитием СПКЯ. Исследуя группу из 352 пациенток с СПКЯ с гаплотипами гена гликогенсинтетазы киназы 3β (GSK3B) в сравнении с контрольной группой M.O. Goodarzi и соавт. /9/ выявили связь этого гаплотипа с увеличением частоты развития СПКЯ и, возможно, с наследственной передачей патофизиологических нарушений, характерных для СПКЯ. Поликистозные изменения яичников, определяемые при ультрасонографическом исследовании, могут выявляться даже у детей в препубертатном возрасте /17/, в связи с чем высказывалось мнение о возможности «программирования» морфологии и функции яичников при СПКЯ уже в период внутриутробного развития /16/. Отмечалось, что преждевременное pubarche, как результат значительно ранней секреции надпочечниковых стероидов является возможным предвестником развития СПКЯ /43/.

 Shroff и соавт. /40/ рассматривают 4 фенотипа СПКЯ. Для первого фенотипа характерны ановуляция (олигоменорея) + гиперандрогения + наличие поликистозных яичников (О+Г+ПКЯ). При втором фенотипе имеет место гиперандрогения с сохраненной овуляцией (О+Г). Третий (овуляторный) фенотип характеризуется гиперандрогенией и наличием поликистозных яичников (Г+ПКЯ). При четвертом фенотипе отсутствует гиперандрогения, но наряду с наличием поликистозных яичников сохранена овуляция (О+ПКЯ). По данным авторов /40/ при первых трех фенотипах распространенность метаболического синдрома по сравнению с контрольной группой была значительно выше, а при четвертом фенотипе существенной разницы с контрольной группой не отмечалось.

Патогенетичекие факторы

 Проведенные исследования, накопление знаний особенно последние 15 лет позволило обозначить наиболее важные, лежащие в основе клинических проявлений СПКЯ патогенетические факторы заболевания: гиперандрогению (ГА), гиперинсулинемию (ГИ), инсулинорезистентность (ИР) /1, 2, 12, 14, 19, 29, 30, 31, 35, 39/.

 Нарушение цирхорального ритма гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), возникающего обычно в пубертатном периоде, способствует нейроэндокринной дизрегуляции гормонов гипоталамо-гипофизарной системы с последующей гиперсекрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ) и сниженной секрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) /13, 14, 16, 17/. В пубертатный период – период становления и развития гормональной системы – организм более чувствителен к влиянию различных генетических, стрессовых, метаболических факторов, что может привести к манифестации клинических проявлений гормональных нарушений, формированию различных эндокринопатий. Распространенность поликистозных яичников, по данным Bridges, увеличивается во время пубертатного периода и достигаяет 26% у детей в возрасте до 15 лет /17/.

СПКЯ является наиболее частой патологией, протекающей с развитием гиперандрогении. При этом гиперандрогения, возникающая при СПКЯ, составляет 50-80% всех случаев гиперандрогенных состояний /1, 6, 8, 18, 20/. В общей популяции избыток андрогенов имеет место приблизительно у 7% женщин репродуктивного возраста /24/, а при наличии СПКЯ – в 60-80 % случаев /1/.

 Известно, что синтез андрогенов регулируется секрецией ЛГ, инсулиноподобного фактора роста-I (ИПФР-I) и фермента цитохромом Р450с17. Во время созревания фолликулы в клетках внутреннего слоя теки продуцируются андрогены, которые в последующем трансформируются в клетках гранулезы в эстрогены. В процессе конверсии андрогенов принимает участие ключевой фермент стероидогенеза – цитохром Р450с17, который регулируется секрецией ФСГ. Гиперсекреция ЛГ способствует гиперплазии тека клеток, что ведет в последующем к атрезии фолликул, образованию мелких кист, утолщению капсулы яичников. Нарушается фолликуллогенез, при этом характерно наличие внутреннего дефекта в регуляции раннего фолликулогенеза при СПКЯ /21/.

  Снижение ФСГ приводит к недостаточности ферментов, способствующих процессу ароматизации андрогенов в эстрогены. Следствием является избыток андрогенов, дефицит эстрогенов, постепенная атрофия клеток гранулезы. По механизмам отрицательной обратной связи дефицит эстрогенов также увеличивает продукцию гонадолиберина и синтез ЛГ /18, 20/.

 Одним из ведущих факторов патогенеза СПКЯ является инсулинорезистентность (ИР), приводящая к компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ). ИР встречается в 50-80% случаев у женщин с СПКЯ /1, 2, 12, 13, 14, 23, 25, 32/. Механизмы развития инсулинорезистентности (ИР) является многофакторными /19/. На клеточном рецепторном и пострецепторном уровнях при СПКЯ имеет место нарушение трансдукции сигнала инсулина в клетку /19, 23/. Возникает также нарушение метаболизма инсулина в печени, что может быть опосредовано нарушением контроля эндорфина. В свою очередь эндорфин участвует в регулирующем нейроэндокринном контроле секреции гонадолиберина /18/.

 Инсулин оказывает прямой и непрямой эффект в патогенезе СПКЯ. Прямое действие гормон оказывает на ферменты стероидогенеза в яичниках (17-α-гидроксилазу, 17, 20-лиазу (CYP17) и 3 β-гидроксистероид дегидрогеназу (3β-HSD), P450 scc и StAR протеин), усиливает активность цитохром Р450с17 /13, 19/. Через свои рецепторы и рецепторы ИФР 1 инсулин стимулируют секрецию ЛГ и ЛГ-зависимый синтез андрогенов в овариальных тека-клетках. Андрогены повышают ФСГ-стимулированную продукцию в гранулезных клетках антральных фолликулов ингибина-В. Внутренний слой тека-клеток при СПКЯ становится гиперчувствительным к ЛГ, что связано с действием продуцируемого ингибина-В, который в свою очередь подавляет уровень ФСГ по принципу положительной обратной связи /20/. С другой стороны, в печени вследствие снижения уровня эстрадиола и выраженной гиперинсулинемии снижается синтез секс-стероидсвязывающего гормона (СССГ) и повышается уровень свободного тестостерона. Возникает избыток андрогенов, во многом определяющий клинические признаки СПКЯ /13, 19, 24/.

 Нарушение гормональной регуляции гипоталамических центров способствует гиперсекреции АКТГ, кортизола, гонадотропинов и др. Кортизол и другие контринсулирные гормоны способствует развитию инсулинорезистентности, нарушению чувствительности к инсулину и гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия посредством нарушения обмена липидов увеличивает вероятность развития висцерального ожирения. Висцеральная жировая ткань обладает высокой липолитической активностью, в связи с чем в циркуляцию печени поступает большое количество свободных жирных кислот (СЖК), стимулирующих синтез триглицеридов, липопротеидов низкой плотности с последующим развитием жировой инфильтрации печени. Липотоксичность стимулирует глюконеогенез в печени, что способствует гипергликемии, а в ответ на этот процесс – гиперинсулинемии, развитию инсулинорезистентности, снижению утилизации глюкозы скелетной мускулатурой и другими тканями. Развиваются выраженные метаболические нарушения /18, 19, 23, 25, 26, 28, 38, 41, 44/.

 Гиперинсулинемия стимулирует продукцию андрогенов в яичниках и подавляет СССГ. В жировой ткани синтезируются половые гормоны. Эстрогены, синтезируемые из андрогенов, увеличивают чувствительность гипофизарных клеток к гонадотропин-рилизинг гормону, что вторично опосредует нарушение структуры яичников и возникновение поликистозно-измененных яичников /2, 18, 19, 32/.

  Хотя в целом риск развития СПКЯ в зависимости от избытка массы тела или ожирения в общей популяции увеличивается минимально /31/, однако существует прямая зависимость массы тела и уровня тестостерона /18/.

Диагностические аспекты

 Поликистозные яичники выявляют при различных по этиологии и клинической симптоматике заболеваниях. В настоящее время не разработаны абсолютно точные критерии диагностики заболевания. Роттердамский симпозиум, проведенный при поддержке Европейского Общества Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE, 2004) и Американского Общества Репродуктивной Медицины (ASRM) в 2003 году, способствовал выработке более четких ориентиров постановки диагноза СПКЯ /3/. Разработка универсальных диагностических критериев заболевания позволила прийти к определенному консенсусу специалистов в области этого заболевания и стимулировать проведение новых исследований по определению различных фенотипов синдрома. В соответствии с Роттердамскими критериями для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие по крайней мере двух из трех критериев: олиго- или ановуляция, клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне) или поликистоз яичников на УЗИ, при условии исключения других заболеваний (нарушений гипофиза, надпочечников, яичников) /3/.

 В 2007 году в Фессалониках (Греция) был проведен 2-й международный симпозиум также при поддержке ESHRE и ASRM. Вопросы, рассмотренные на симпозиуме, касались всего комплекса лечебных мероприятий по лечению бесплодия, их показаний и эффективности при СПКЯ /4/.

 Признаки поликистоза на УЗИ характеризуются как пораженные яичники, в несколько раз превышающие свои размеры. Объем их составляет до 9 куб. см, поверхность бугристая, с множественными маленькими кистами, диаметром до 10 мм. Ведущими биохимическими признаками СПКЯ являются гиперандрогения и повышение уровня ЛГ при нормальном уровне ФСГ.

 

Клиника

 СПКЯ представляет собой гетерогенное заболевание и характеризуется широким спектром клинических признаков, затрагивающих репродуктивные, метаболические, психологические и др. функции организма. Чаще всего манифестация симптоматики синдрома возникает в возрасте менархе, но возможна и после периода полового созревания /13/. У значительной части больных имеются нарушения менструального цикла, ановуляторное бесплодие, различные кожные проявления, избыточный вес или ожирение /1, 13, 14, 16, 18, 19, 32, 35, 38/. Однако достаточно часто встречаются женщины с СПКЯ с нормальной массой тела, без кожных проявлений андрогензависимой дермопатии /18/. По данным J.Vrbikova и соавторов /44/ у женщин с нормальной и пониженной массой тела и СПКЯ инсулинорезистентность была менее выраженной. Пациентки с отсутствием клинических симптомов СПКЯ составляли функционально различную, но гетерогенной популяцию /6/.

 По данным авторов от 30 до 75% женщин с СПКЯ имеют повышенный индекс массы тела /13, 38/. Отмечено, что за последние 15 лет средний индекс массы тела пациенток с СПКЯ увеличился в среднем на 5-6 кг/м2 /31/. У пациенток также высок риск развития метаболического синдрома /40/. Наибольшее прогностическое значение для развития диабета у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом имели не наследственная предрасположенность, а возраст ≥ 35 лет и ИМТ ≥ 25 кг / м2 /14/.

 Как известно, ожирение увеличивает тяжесть клинической симптоматики синдрома /31, 35/, хотя не является непосредственным провоцирующим его фактором. Оба заболевания имеют тесную взаимосвязь, что обусловлено характерной для них дислипидемией, нарушением толерантности к глюкозе, избытком секреции андрогенов, инсулинорезистентностью. Распространенность СПКЯ у больных с ожирением увеличивается минимально с увеличением степени ожирения и достигает в среднем 6,5% /31/. По мнению Dunaif et al. /23/ у женщин с СПКЯ инсулинорезистентность более выражена, чем у женщин без СПКЯ соответствующего возраста, массы тела и распределения подкожно-жировой клетчатки. Увеличение абдоминального ожирения коррелирует с частотой нарушения менструального цикла и фертильности, вместе с тем и с большей инсулинорезистентностью /1/. Поэтому ожирение может оказывать выраженное влияние на патофизиологию и развитие хронической ановуляции при СПКЯ /31/.
 Одной из наиболее частых причин первичного обращения женщин с СПКЯ к врачу являются кожные признаки гиперандрогении: избыточное оволосение тела, повышенная жирность кожи, себорея, аллопеция, угревая сыпь, фурункулез /1, 2, 13, 14, 16, 24/.

 Подсчитано, что 14% расходов, затраченных на лечение СПКЯ, составляет лечение гирсутизма /32/. Гирсутизм – избыточный рост терминальных волос женщин по мужскому типу, и при СПКЯ встречается достаточно часто. По данным R.Azziz и соавт. /32/ гирсутизм при СПКЯ у женщин репродуктивного возраста выявлялся в 50-75% случаев. Стимулирующее действие волосяных фолликулов андрогенами при СПКЯ способствует росту волос в андрогензависимых областях кожного покрова (в области груди, живота, бедер, поясницы, околососковых ареолах, поясничной области, подбородке, верхней губе и др.). Гирсутизм зависит от этнических, генетических особенностей пациенток и от степени чувствительности рецепторов к андрогенам /51/. Отмечается большая выраженность этого симптома у женщин с ожирением /1, 13, 14, 18, 24/. При обследовании женщин, страдающих гирсутизмом, у 80% из них выявлялся СПКЯ /16/.

 Акне – заболевание, связанное при СПКЯ с избыточной продукцией кожного сала вследствие гиперандрогении. Избыток андрогенов способствует гипертрофии и повышению секреторной активности себоцитов, десквамации кератиноцитов, воздействует на выводные протоки сальных желез, ухудшая выделение их секрета. Развиваются воспалительные процессы, нарушаются процессы ороговения эпителия, возникает закупорка протоков сальных желез. Впоследствии формируются акне. Отмечено, что акне встречается приблизительно у 1/3 пациенток с СПКЯ и не является специфичным для данного заболевания /45/.

 Аллопеция – гормонально зависимое истончение и выпадение волос чаще в височных и лобно-теменных областях волосистой части головы. Производные гормонов, образующиеся в кожных покровах, способствуют метаболическим нарушениям, ухудшающим рост и питание волос и уменьшающих размер волосяных фолликулов. Воздействие на волосяные фолликулы оказывают не только андрогены яичников и надпочечников, но и возникающий локальный избыток андрогенов в коже. Этот симптом встречается при СПКЯ значительно реже, чем акне и гирсутизм и чаще возникает у пациенток с наследственной предрасположенностью /1, 16, 18/.

 СПКЯ изначально рассматривался как заболевание, протекающее с репродуктивными расстройства, возникающими с периода менархе и продолжающиеся и в период постменархе. Отличительным диагностическим признаком заболевания считались гиперандрогения и нарушения овуляции /30/.

  У большинство пациенток с СПКЯ имеется дисфункция яичников /1/. У 60-85% женщин возникает нарушение менструального цикла чаще в виде олигоменореи (менее 9 циклов в течение года) или аменореи. По данным авторов /46 ,47/ у 80-90% женщин с олигоменореей и у 40% женщин с аменореей причинами репродуктивных нарушений может быть СПКЯ. Наиболее часто олигоменорея возникает в пубертатном возрасте, а возникновение ее в более позднем возрасте связано чаще с увеличением массы тела /1/. Ановуляторные циклы могут также нарушаться в виде дисфункциональных маточных кровотечений, которые усугубляются наличием повышенного уровня эстрогенов /1, 32, 35, 38/.

 В многочисленных исследованиях отмечается также, что наличие СПКЯ является высоким риском развития различных метаболических нарушений (развития метаболического синдрома, нарушения толерантности к глюкозе) с последующим изменением функций различных органов и систем организма /10, 11, 16, 18, 35, 38, 42, 48, 51/. Женщины с СПКЯ имеют более высокий риск развития гиперплазии эндометрия /36/, рака /37/, гипертензии, цереброваскулярных заболеваний /10/ и сердечно-сосудистых заболеваний /11, 16, 42/, депрессии /52/. Частота метаболического синдрома при СПКЯ в 2-3 раза выше, чем у здоровых женщин того же возраста и с аналогичным индексом массы тела /14, 23/.

СПКЯ и бесплодие

 Одним из самых значимых репродуктивных нарушений у женщин с СПКЯ является бесплодие. Обычно у женщин фертильного возраста СПКЯ – причина ановуляторного бесплодия в более 70% случаев, т.е. занимает лидирующее положение среди причин ановуляторного бесплодия /16, 30, 38, 48/. Однако, не все пациенты с СПКЯ абсолютно бесплодны, у небольшой части пациенток может отмечаться регулярный менструальный цикл со случаями хронической ановуляции /1/.

  У пациенток с СПКЯ нарушается регуляция развития фолликулов внутриовариальным белком трансформирующего фактора роста β. В связи с этим, при проведении экстракорпорального оплодотворения пациентки с СПКЯ подвергаются повышенному риску нарушений развития яйцеклетки, ее имплантации, а также невынашивания наступившей беременности /50/. По мнению H. Teede и соавт. /1/ более 90% женщин, посещающих клиники по лечению ановуляторного бесплодия, составляют женщины с СПКЯ. В исследованиях Azziz R. и соавт. /32/ ежегодные расходы на лечение бесплодия у женщин репродуктивного возраста в США составляют 12% .

 При наступлении беременности пациентки имеют повышенные риски течения беременности и неонатальных осложнений. У пациенток с СПКЯ в сравнении с контролем отмечалась большая частота развития преэклампсии, гестационного диабета, преждевременных родов, перинатальной смертности, а новорожденные значительно чаще рождались путем кесарева сечения и более часто переводились в отделение интенсивной терапии новорожденных /33, 48/. Причем риск развития гестационного диабета у женщин не зависел от наличия ожирения /49/.

 Как известно, ожирение – независимый от СПКЯ фактор бесплодия, рисков течения родов (невынашивания беременности), развития артериальной гипертензии во время беременности /33, 46, 49/. До 90% женщин, страдающих СПКЯ и бесплодием, имеют ожирение или избыток веса /46/. Ожирение снижает эффективность лечения бесплодия. Существует также мнение /49/, что гормональный дисбаланс в течение беременности может повлиять на потребление продуктов питания и обмен веществ плода и нейроэндокринные системы регулирующие массу его тела, что имеет долгосрочные последствия для его здоровья.

СПКЯ и сердечно-сосудистые заболевания

  Существенными факторами, ведущими к сердечно-сосудистым заболеваниям при СПКЯ, являются, прежде всего, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, связанные с ними висцеральное ожирение, изменения сосудов (дисфункция эндотелия, атерогенные изменения артерий), последующая гипертензия и метаболический синдром /23, 38, 42/. Так, у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом были значительно выше индекс массы тела (ИМТ), уровень инсулина и триглицеридов, показатели артериального давления, гликемия натощак и были снижены уровни липопротеидов высокой плотности и СССГ /39/. По мнению авторов /42/, СПКЯ следует рассматривать как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии /33/, ИБС, нарушения мозгового кровообращения /38, 40, 42/. Риск развития ИБС и инсульта при наличии синдрома был в 2 раза выше, чем у пациенток без СПКЯ. Как видно из исследований, проведенных с учетом индекса массы тела, данный риск повышался на 55% /42/.

СПКЯ и сахарный диабет

 В настоящее время доказано, что СПКЯ является фактором риска сахарного диабета 2 типа /13, 22, 41/. У 30-40% женщин с СПКЯ имеются нарушения толерантности к глюкозе /13/. По данным разных авторов, риск 2 типа диабета увеличивается при синдроме приблизительно в 2-4 раза /1, 29, 38/. Повышен также риск развития гестационного диабета /33/. Так, в США среди пациенток с СПКЯ молодого возраста сахарный диабет встречается в 10 раз чаще, чем у здоровых женщин /14/. У родственников больных СПКЯ также выявлен более высокий риск развития диабета, который был более выражен у пациенток по материнской линии /11/. У братьев женщин, страдающих СПКЯ, выявлены склонность к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и более частое развитие 2 типа диабета /12/.

  Важное значение в нарушении углеводного обмена отводится ожирению. Избыток веса и ожирение является существенным фактором в развитии сахарного диабета /38/. У 20% женщин с СПКЯ и ожирением по данным Dunaif и соавт. /23/ наблюдается нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа. Сниженная толерантность к глюкозе или СД 2-го типа развиваются в возрасте около 30 лет у 30-50% лиц с ожирением и СПКЯ /5/. У пациенток с СПКЯ и ожирением повышались также и риски развития гестационного диабета /26/. Даже у женщин с нормальной массой тела отмечалась повышенная резистентность к инсулину, что потенциально увеличивает риск развития нарушения гликемии /23/.  

 L.J. Moran и соавт. /38/ при проведении мета-анализа литературы отметили при СПКЯ высокий риск развития диабета как у женщин с повышенной массой тела, так и у женщин с отсутствием избытка массы тела.

 Частота выявление нарушения толерантности к глюкозе коррелировала с возрастом, степенью ожирения и наличием наследственной предрасположенности в анамнезе /32/. Важное значение имеет также и то, что нарушение толерантности к глюкозе при СПКЯ более быстро переходит в манифестацию диабета. По мнению D.C.W. Lau /22/ скрининг на нарушение толерантности к глюкозе или наличие сахарного диабета должны проходить все пациентки с СПКЯ, а изменение образа жизни при раннем выявлении нарушенной толерантности к глюкозе способствует существенному снижению рисков развития диабета и его осложнений. Определение толерантности к глюкозе является важным тестом, выявляющим ранние метаболические нарушения при СПКЯ /51/. При постановке диагноза сахарного диабета у пациенток с СПКЯ во избежание гипердиагностики важным является не только определение гликемии натощак, но и постпрандиальный уровень глюкозы (через 2 часа после приема пищи). Для раннего выявления нарушений углеводного обмена пациентки должны проводить контроль гликемии не менее, чем 2 раза в год /41/.

Лечение

При лечении синдрома важное значение имеют регуляция менструального цикла, лечение бесплодия, коррекция проявлений гиперандрогении (гирсутизм, акне, аллопеция) и снижение рисков в связи с инсулинорезистентностью (лечение сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома) /51/.

 Как отмечают Геворкян и соавт. /18/ критериями инсулинорезистентности при СПКЯ являются наследственная отягченность по сахарному диабету, висцеральное ожирение (ИМТ более 26-30 кг/м2, отношение объема талии к объему бедер более 0,85), проявления гиперандрогении, вторичная аменорея, дислипидемия, индекс HOMA более 2,5 и др. Из указанных критериев вытекает важнейшая цель стратегии лечения СПКЯ – снижение массы тела. Лечебные мероприятия, направленные на снижение веса, изменение образа жизни в настоящее время считаются терапией первой линии у женщин с избытком веса и СПКЯ, планирующих беременность, при этом важным является их проведение до наступления беременности /4/.  Исследования показали, что похудение (особенно при висцеральном ожирении) у пациенток с СПКЯ способствует улучшению гормональных показателей, восстановлению менструального цикла, овуляции, и повышению вероятности наступления беременности /13, 14, 32, 38/. Даже потеря веса от 5% до 10% от первоначальной массы тела может существенно улучшить симптоматику СПКЯ и увеличить чувствительность рецепторов к инсулину в органах и тканях /1, 4, 31/.

 Изменение образа жизни (диетический режим, исключение курения, включение фолатов в рацион) является также ключевым фактором, улучшающим репродуктивные функции у женщин с ановуляторным бесплодием и избыточной массой тела, так как ожирение существенно снижает эффективность лечения бесплодия /4/. По мнению исследователей /55/, перед началом стимуляции овуляции, индекс массы тела желательно снизить до менее 30 кг/м2. Диета составляется из 25–35% жиров, 55-60 % углеводов,15% белков. Рекомендуется дробное питание 5-6 раз в день. Включение гипокалорийной диеты со снижением жиров, легкоусвояемых углеводов, физические упражнения, изменение образа жизни пациенток улучшают кардиологические, метаболические, репродуктивные исходы синдрома /53/.

 Одними из часто применяемых медикаментозных препаратов для снижения веса являются орлистат (ксеникал) и сибутрамин (меридиа). Орлистат – препарат, блокирующий всасывание жиров из пищи путем подавления желудочно-кишечных липаз. Ксеникал уменьшал всасывание триглицеридов, холестерина, а в сочетании с диетой существенно снижал уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Сибутрамин (меридиа) – нейромедиатор, стимулирующий парасимпатическую нервную систему. Препарат пролонгирует чувство насыщения посредством селективного подавления обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах ЦНС. Несмотря на эффект снижения массы тела, однако в последние годы в некоторых странах приостановлено назначение и ограничена лицензия на сибутрамин в связи с повышенным риском инфарктов и инсультов. Проведенное шестилетнее (с декабря 2002 года) исследование у 10 000 пациентов, принимавших сибутрамин, выявило 16%-ный рост риска развития инфаркта миокарда или инсульта /54/.

 В последние годы продолжилось изучение лекарственных средств, снижающих инсулинорезистентность – один из ведущих патогенетических факторов СПКЯ. Наиболее часто применяется метформин – препарат из группы бигуанидов, который не только повышал чувствительность органов и тканей к инсулину, но и восстанавливал овуляцию, улучшал репродуктивные функции /2, 7, 14, 18, 25, 35, 38/.

  Механизм действия метформина является многофакторным. Препараты, содержащие метформин, воздействуя на клетки и ткани инсулинозависимых тканей, оказывают в том числе плейотропное действие на жировую, мышечную ткани, на клетки эндотелия и яичников /35/. Стимуляция 5'-AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) – ключевого медиатора действия метформина, способствует активации глюконеогенеза и липогенеза в печени и усилению окисления жирных кислот в скелетных мышцах /35, 38/. В результате происходит снижение инсулинорезистентности, подавляется глюконеогенез. При применении метформина пациенток с СПКЯ отмечалось снижение гиперандрогении, улучшение менструального цикла, восстановление овуляции как у инсулиночувствительных, так и у пациенток с наличием инсулинорезистентности /5, 14, 35/. Однако, по мнению некоторых исследователей применение метформина при СПКЯ должно быть ограничено лишь применением у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе /4/. Существует также мнение (требующее дальнейших исследований), что применение метформина у беременных женщин с СПКЯ может снизить количество осложнений в течение беременности и послеродовом периоде /58/.

 В лечении СПКЯ традиционно применяются эстроген-прогестиновые препараты, антиандрогены. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) применяются при СПКЯ для регуляции менструального цикла, снижения жирности кожи, гирсутизма и др. проявлений андрогензависимой дермопатии. Эстрогены, входящие в состав КОК, подавляют ЛГ, увеличивают продукцию СССГ в печени и снижают гиперандрогению. Возможно также восстановление фертильности после отмены этих препаратов /13/. Прогестагены (дюфастон, утрожестан) селективно воздействует на эндометрий и способствуют наступлению в нем фазы секреции. При наступившей беременности эти препараты делают возможным ее сохранение. Из антиандрогенов достаточно часто применяется дроспиренон, аналог спиронолактона, обладающий не только антиандрогенным эффектом, но и небольшим антиминералкортикоидным эффектом.

 При лечении бесплодия пациенток с СПКЯ для стимуляции овуляции стартовым препаратом является кломифен-цитрат (КЦ) – синтетический антиэстроген, воздействующий на гипоталамо-гипофизарную систему /4/. Препарат приводит к блокаде эстрогеновых рецепторов в организме и по принципу отрицательной обратной связи воздействуя на секрецию ФСГ, способствует увеличению секреции гонадотропинов и усилению фолликулогенеза /57/. Относительно недорогая стоимость, прием per os, данные исследования о безопасности делают кломифен-цитрат предпочтительным в качестве первого препарата для стимуляции овуляции /4/. Отмечено, что добавление метформина к лечению не снижало дозировок применяемого для индукции овуляции КЦ у пациенток с СПКЯ /7/. В исследованиях R.S. Legro и соавт. у пациенток, получавших КЦ, был выше процент рожденных живыми детей по сравнению с пациентками, получавшими метформин /56/.

При неэффективности гормонотерапии показано хирургическое лечение СПКЯ. Основными способами хирургического лечения бесплодия при поликистозе яичников являются клиновидная резекция яичников и электрокаутеризация яичников. Клиновидная резекция яичников проводится лапароскопически (через небольшие разрезы на животе) под общим наркозом. Во время клиновидной резекции хирургически удаляется участок ткани яичника, вырабатывающий избыток андрогенов. Снижение гиперандрогении после операции способствует нормализации менструального цикла, наступлению овуляции и делает возможным наступление беременности. Электрокаутеризация яичников также проводится лапароскопически под общим наркозом. Во время электрокаутеризации производят точечное разрушение той части яичника, которая вырабатывает избыток гормонов.

  Как правило, хирургическое лечение поликистоза яичников приводит к восстановлению фертильности в течение ближайших 6-12 месяцев.

Лечение больных с СПКЯ является не только сложной проблемой медицины, но и финансовым бременем для здравоохранения государства. Так, исследования выявили, что ежегодные расходы на диагностику и лечение женщин с СПКЯ репродуктивного возраста в США превышает $ 4 млн и приблизительно 40% из этих расходов связаны с сахарным диабетом, ассоциированных с СПКЯ /32/.  Таким образом, СПКЯ имеет последствия для здоровья, влияя на функции многих систем и органов в организме, причем практически на протяжении всей жизни пациенток. Понимание реальной эффективности ранее известных препаратов, адекватное использование новых методов лечения и новых лекарственных средств позволяет добиться эффекта в лечении и в восстановлении фертильности у больных с СПКЯ.

 
 
 
 

ЛИТЕРАТУРА

1. H. Teede, A. Deeks, L. Moran. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Med. 2010; 8: 41.

2. R.S. Legro. Impact of Metformin, Oral Contraceptives, and Lifestyle Modification on Polycystic Ovary Syndrome in Obese Adolescent Women: Do We Need a New Drug? J Clin Endocrinol Metab. 2008, November; 93(11): 4218–4220.

3. ESHRE/ASRM Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod., 2004, 19, 41–47.

 

4. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2008, 23(3):462-477;

5. Legro R.S., Gnatuk C.L., Kunselman A.R., Dunaif A. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J. Clin Endocrinol Metab 2005;90:3236-3242. 

6. M. Mortensen, D.A. Ehrmann, E. Littlejohn, Robert L. Asymptomatic Volunteers with a Polycystic Ovary Are a Functionally Distinct but Heterogeneous Population. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May; 94(5): 1579–1586.

7. N.A. Cataldo, H.X. Barnhart, R.S. Legro, E.R. Myers, W.D. Schlaff, B.R. Carr, M.P. Diamond, S.A. Carson, M.P. Steinkampf, C.Coutifaris, P.G. McGovern, G.Gosman, J.E. Nestler, L.C. Giudice. Extended-Release Metformin Does Not Reduce the Clomiphene Citrate Dose Required to Induce Ovulation in Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2008 August; 93(8): 3124–3127.

8. N. Xita, I. Georgiou, L. Lazaros, V. Psofaki, G Kolios, A. Tsatsoulis. The role of sex hormone-binding globulin and androgen receptor gene variants in the development of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2008, 23(3):693-698.

9. M.O. Goodarzi, H.J. Antoine, M.P., J.C.X. Guo, R.Azziz. Preliminary evidence of glycogen synthase kinase 3 beta as a genetic determinant of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2007 June; 87(6): 1473–1476.

10. Escobar-Morreale H.F., Luque-Ramirez M., San Millan J.L. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2005;26:251–82.

11. A.Moini, B.Eslami. Familial associations between polycystic ovarian syndrome and common diseases. J Assist Reprod Genet., 2009 March; 26(2-3): 123–127.

12. S.Sam, Y.-Ah Sung, R.S. Legro, A. Dunaif. Evidence for Pancreatic β-Cell Dysfunction in Brothers of Women with Polycystic Ovary Syndrome. Metabolism, 2008 January; 57(1): 84–89.

13. Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005;352:1223-36

14. J. E. Nestler. Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome. New England Journal of Medicine, 2008, January 3; Number 1, Vol. 358: 47-54.

15. Hull MG. Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies. Gynecol Endocrinol 1987;1:235-245. 

 16. S. Franks. Polycystic ovary syndrome.Arch Dis Child 1997 77: 89-90.

17. Bridges N.A., Cooke A., Healy MJR, Hindmarsh PC, Brook CGD. Standards for ovarian volume in childhood and puberty. Fertil Steril., 1993;60:456-60.

18. Геворкян М.А. , Манухин И.Б., Студеная Л.Б., Смирнова Л.И., Манухина Е.И. Клиника, диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников. Журн. Росс. общ. ак-гинек., 2008, № 4, С. 35-48.

19. Diamanti-Kandarakis E & Papavasiliou A. Molecular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Trends in Molecular Medicine , 2006, 12, 324–332

20. J. Hirshfeld-Cytron, R. B. Barnes, D. A. Ehrmann, A. Caruso, M.M. Mortensen, R. L. Rosenfield. Characterization of Functionally Typical and Atypical Types of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab., 2009 May; 94(5): 1587–1594.

21. Stubbs SA, Stark J, Dilworth SM, Franks S, Hardy K. Abnormal preantral folliculogenesis in polycystic ovaries is associated with increased granulosa cell division. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92:4418–4426

22. D. C.W. Lau. Screening for diabetes in women with polycystic ovary syndrome. CMAJ, March 27, 2007; 176 (7).

23. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr. Rev 1997;18:774-800.

24. R. Azziz, L. A. Sanchez, E. S. Knochenhauer, C. Moran, J. Lazenby, K. C. Stephens, K. Taylor and L. R. Boots. Androgen Excess in Women: Experience with Over 1000 Consecutive Patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003, Vol. 89, No. 2 453-462

25. Legro RS, Castracane VD, Kauffman RP. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet Gynecol Surv. 2004; 59:141–154.]

26. Radon PA, McMahon MJ, Meyer WR. Impaired glucose tolerance in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol, 1999);94: 194-7.

27. A.H. Balen, M. D., E. M. Scott, J. O. Drife. Should obese women with polycystic ovary syndrome receive treatment for infertility? Given the risks such women will face in pregnancy, they should lose weight first. BMJ, 2006, 25; 332(7539): 434–435.

28. Recabarren SE, Smith R, Rios R, Maliqueo M, Echiburú B, Codner E, Cassorla F, Rojas P, Sir-Petermann T. Metabolic profile in sons of women with polycystic ovary syndrome (PCOS). J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93:1820–1826.

29. V. Mattle, B. Kuntner, B. Seeber, I. Zervomanolakis, L. Wildt. Oral Brothers of women with polycystic ovary syndrome. Abstracts of the 25th Annual Meeting of ESHRE, Amsterdam, the Netherlands, 28 June – 1 July, 2009. Hum. Reprod. 2009, 24: i22-i24.

30. E.Diamanti- Kandarakis, C. D. Christakou, E. Kandaraki and F. N Economou. Metformin: an old medication of new fashion: evolving new molecular mechanisms and clinical implications in polycystic ovary syndrome. Europ. Journ. Endocrinol., 2010, Vol .,162, Issue 2, 193-212.

31.Bulent O. Yildiz, Eric S. Knochenhauer, Ricardo Azziz Impact of Obesity on the Risk for Polycystic Ovary Syndrome. The Jour. Clin.Endocr. Metab., 2008, Vol. 93, No. 1 162-168
32. Azziz R, Marin C, Hoq L, Badamgarav E, Song P Healthcare-related economic burden of the polycystic ovary syndrome (PCOS) during the reproductive lifespan. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90:4650–4658

33. Bjercke S, Dale PO, Tanbo T, Storeng R, Ertzeid G, Åbyholm T. Impact of Insulin Resistance on Pregnancy Complications and Outcome in Women with Polycystic Ovary Syndrome. Gynecol Obstet Invest., 2002; Vol. 54, No. 2, 94–98.

34. Population Reference Bureau World population data sheet of the population reference bureau: demographic data and estimates for the countries and regions of the world. 2002,Washington, DC: Population Reference Bureau.

35. Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocrine Reviews ,2009, 30, 1–50

36.Cheung AP. Ultrasound and menstrual history in predicting endometrial hyperplasia in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol., 2001, 98:325–331

37.Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. 2003 Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet, 2003, 361:1810–1812

 38. L. J. Moran, M. L. Misso, R. A. Wild, and R. J. Norman.Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update , 2010, February 16.

39. C. N. Wijeyaratne, R. d. A. Seneviratne, S. Dahanayake, V. Kumarapeli, E. Palipane, N. Kuruppu, C. Yapa, R. d. A. Seneviratne, and A. H. Balen. Phenotype and metabolic profile of South Asian women with polycystic ovary syndrome (PCOS): results of a large database from a specialist Endocrine Clinic
Hum. Reprod., November 23, 2010;

40. Shroff R, Syrop CH, Davis W, Van Voorhis BJ, Dokras A. Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes based on the Rotterdam criteria. Fertil Steril., 2007;88:1389-1395.

41.Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome–a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4546-4556.

42. P.C.M. de Groot, O.M. Dekkers, J.A. Romijn, S.W.M. Dieben F.M. Helmerhorst. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update, 2011.

43. Ibanez L, Valls C, Potau N, Marcos MV, de Zegher F. Polycystic ovary syndrome after precocious pubarche: ontogeny of the low-birthweight effect. Clin Endocrinol (Oxf), 2001;55:667-672.

44. Vrbikova J, Cibula D, Dvorakova K, Stanicka S, Sindelka G, Hill M, Fanta M, Vondra K, Skrha J. Insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2942–2945.

45. Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet. 2007; 370:685–697.

46. Brassard M, AinMelk Y, Baillargeon JP. Basic infertility including polycystic ovary syndrome. Med Clin North Am. 2008; 92:1163–1192.

47. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, Janssen OE, Legro RS, Norman RJ, Taylor AE, Witchel SF. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril. 2009;91:456–488.

48. C.M.Boomsma, M.J.C.Eijkemans, E.G.Hughes, G.H.A.Visser, B.C.J.M.Fauser, N.S.Macklon. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod., 2006, Update, Vol.12, Iss. 6, p. 673-683.

49. Barker DJ. Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol Metab., 2002, 13,364–368.

50.D.A. Dumesic, D. H. Abbott. Implications of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) on Oocyte Development. Semin Reprod Med. 2008 January; 26(1): 53–61.

51. Michael T. Sheehan. Polycystic Ovarian Syndrome: Diagnosis and Management. Clin. Med. Res. 2004, February; 2(1): 13–27.

52.E. Jedel, M. Waern, D. Gustafson, M. Landen, E. Eriksson, G. Holm, L. Nilsson, A.-K. Lind, P.O. Janson, and E. Stener-Victorin. Anxiety and depression symptoms in women with polycystic ovary syndrome compared with controls matched for body mass index. Hum. Reprod., February 1, 2010; 25(2): 450 - 456.
53.Farshchi H, Rane A, Love A, Kennedy RL. Diet and nutrition in polycystic ovary syndrome (PCOS): pointers for nutritional management. J Obstet Gynaecol. 2007, Nov; 27(8):762-73.

54.A.Sayburn. Withdrawal of sibutramine leaves European doctors with just one obesity drug.BMJ, 2010; 340:c477rs

55. National Institute for Clinical Excellence. Fertility assessment and treatment for people with fertility problems. A clinical guideline. London: RCOG Press, 2004.

56. R. S. Legro, H.X. Barnhart,W.D. Schlaff, B.R. Carr, M.P. Diamond, Sandra A. et al. Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. N Engl J Med, 2007, № 6, v. 356:551-566.

57. Kettel L.M, Roseff S.J, Berga S.L, Mortola J.F, Yen S.S.C. Hypothalamic-pituitary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril., 1993, 59:532–538.

 

58. E. Vanky, K.Å. Salvesen, R. Heimstad, K.J. Fougner, P. Romundstad, S.M. Carlsen. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study. Hum. Reprod. 2004, 19(8):1734-1740;

 




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика