ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

Улучшение исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий при использовании рекомбинантного лютеинизирующего гормона (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
 
Н. Мицьо

шеф-редактор журнала «Мед-Ревью», г. Киев (Украина)

За последние 30 лет, прошедшие с момента появления на свет первого ребенка, родившегося в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), был разработан ряд протоколов контролируемой овариальной стимуляции (КОС), основанных на применении различных комбинаций аналогов гонадотропинов и гонадотропного рилизинг-гормона (ГнРГ). Целью внедрения этих протоколов в практику лечения бесплодия было получение необходимого количества зрелых компетентных ооцитов, повышение частоты живорождения, улучшение реакции яичников у женщин с недостаточным ответом на стимуляцию и минимизация риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1].

В настоящее время совершенно очевидно, что разработать протокол КОС, который подходил бы абсолютно всем пациенткам, невозможно. То есть, в каждом конкретном случае схема лечения должна быть индивидуальной, подобранной с учетом возраста, эндокринного статуса, овариального резерва пациентки и других сопутствующих факторов и условий [2].

Недавнее появление на фармацевтическом рынке препаратов рекомбинантного лютеинизирующего гормона (рЛГ) запустило процесс изменения существующих протоколов КОС в сторону их дальнейшей индивидуализации. Первоначальная оценка эффектов рЛГ показала, что использование этого препарата необходимо не каждой женщине, участвующей в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Определению роли рЛГ в повышении эффективности ВРТ и выявлению категорий женщин, у которых при введении экзогенного ЛГ в рамках КОС возможно получить позитивный результат, были посвящены многочисленные и разноплановые исследования, проведенные учеными разных стран в течение последних десяти лет.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛГ

Давно известно, что эндогенный ЛГ играет ключевую роль в реализации функции половых желез. У женщин ЛГ контролирует продукцию андрогенов, служащих источником для фолликулярного синтеза эстрадиола (Е2), в тандеме с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) участвует в стимуляции фолликуло- и стероидогенеза, а также играет важную роль в завершающем этапе созревания яйцеклетки, запускает овуляцию и инициирует процесс лютеинизации овулировавшего фолликула [3]. С точки зрения потребностей ВРТ, ЛГ, по-видимому, играет важную роль в получении ооцитов необходимой степени зрелости с достаточным потенциалом развития в циклах ЭКО [4].

Учитывая разнообразие и важность функций эндогенного ЛГ, не удивительно, что изменение концентрации гормона может негативно сказаться на результатах ВРТ. Сегодня известно, что чрезмерное снижение плазменного уровня ЛГ может повысить риск невынашивания беременности и снизить частоту живорождения [5, 6], а повышение – нарушить предовуляторное развитие ооцита и снизить эффективность ЭКО [7–9].

Изучение этого вопроса привело к появлению концепции терапевтического окна, согласно которой самые оптимальные условия для адекватного созревания фолликула создаются при уровне эндогенного ЛГ 1–10 МЕ/л [10]. Согласно концепции, выход за пределы терапевтического окна в сторону увеличения уровня ЛГ ведет к атрезии фолликулов, нарушению роста эндометрия, снижению качества ооцитов и эмбрионов; при снижении уровня ЛГ происходит нарушение цитоплазматического созревания ооци­тов и развития эмбрионов после оплодотворения [11].

Доказано, что при использовании современных протоколов КОС, происходит более выраженное снижение уровня ЛГ по сравнению с более ранними протоколами и естественным циклом [12]. Кроме того, отмечено, что применение разных аналогов ГнРГ и/или режимов их введения может сопровождаться различной степенью подавления синтеза эндогенного ЛГ [13]. Интересно, что признаки дефицита ЛГ нередко наблюдаются и у женщин с нормальным уровнем циркулирующего ЛГ, что, по-видимому, связано с недостаточной биологической активностью эндогенного гормона или с изменениями на уровне рецепторного аппарата [14].

Внедрение стратегии компенсации дефицита ЛГ посредством введения экзогенного гормона привело к ряду положительных эффектов, включая [3, 15–18]:
повышение чувствительности яичников к ФСГ;
поддержку секреции Е2 предовуляторным фолликулом;
активацию роста эндометрия (как через улучшение восприимчивости матки к яичниковой секреции Е2, так и через прямое воздействие на эндометрий, миометрий и маточные артерии и вены);
своевременную лютеинизацию фолликула и достаточный синтез прогестерона.

Кроме того, было показано, что экзогенный ЛГ предупреждает апоптоз кумулюсных клеток, которые в результате эффективно поддерживают ядерное и цитоплазматическое созревание ооцита, его развитие (вплоть до овуляции) и ранние этапы оплодотворения [19], повышают качество яйцеклеток, их способность к оплодотворению и потенциал полученных эмбрионов. По данным Bosco et al. [20], меньшая частота апоптоза кумулюсных клеток также связана с меньшей частотой апоптоза ооци­тов – доказанного фактора риска неудачи процедуры интраплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).
Что касается безопасности, введение 75–150 МЕ экзогенного ЛГ не вызывает развития нежелательных явлений, включая раннюю лютеинизацию – проблему, распространенную в эру до внедрения аналогов ГнРГ [21, 22].

КАТЕГОРИИ БОЛЬНЫХ, У КОТОРЫХ ПРИМЕНЕНИЕ ЭКЗОГЕННОГО ЛГ МОЖЕТ БЫТЬ ПОЛЕЗНЫМ

Несмотря на доказанные благоприятные эффекты ЛГ, пользу добавления рЛГ к рекомбинантному ФСГ (рФСГ) в рамках КОС в общей популяции молодых нормогонадотропных женщин по сравнению с монотерапией рФСГ доказать не удалось [23–25]. Вывод об отсутствии у рЛГ дополнительного клинического эффекта в указанной популяции больных подтвердили результаты мета-анализа Oliveira et al. [26].

Этот мета-анализ объединил данные из четырех наиболее значимых исследований по оценке эффектов добавления рЛГ к протоколу КОС с применением рФСГ и агониста ГнРГ [8, 24, 27, 28] и показал, что, несмотря на значительное укорочение периода стимуляции, снижение потребности в рФСГ и повышение плазменных уровней Е2 в день введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), рЛГ не оказывал влияния на такие показатели, как количество ооцитов, количество зрелых ооцитов, частота клинической беременности, имплантации или невынашивания беременности.

Отсутствие положительного влияния рЛГ на исходы у этой категории больных может объясняться присутствием в крови остаточных концентраций эндогенного ЛГ, способных поддерживать процесс развития нескольких фолликулов, запущенный введением рФСГ [25].

Существует мнение, что эффекты рЛГ могут зависеть от времени начала введения препарата (в исследованиях, вошедших в мета-анализ Oliveira et al., рЛГ начинали вводить через шесть дней стимуляции при помощи рФСГ). Его поддерживают данные, полученные в исследовании Franco et al. [29] (n = 224, средний возраст 32,7 ± 3,7 года), в котором у пациенток в группе исследуемой терапии (n = 122) введение рФСГ и рЛГ начиналось одновременно в начале фолликулярной фазы цикла.

Авторы отметили, что, по сравнению со стандартным лечением (изолированное введение рФСГ на фоне агониста ГнРГ), комбинированная терапия способствовала увеличению количества полученных ооцитов (10,9 ± 5,9 против 9,3 ± 4,7, р = 0,036), числа ооцитов, достигших метафазы II (8,5 ± 4,6 против 6,7 ± 4,0, р = 0,0014), частоты оплодотворения (71,1 против 66,2 %, р = 0,017), среднего количества эмбрионов (6,5 ± 3,0 против 5,4 ± 3,7, р = 0,0092) и кумулятивного показателя (свежие + размороженные эмбрионы) частоты имплантации (20,6 против 14,7%, р = 0,04). Однако, перед тем, как быть учтенной в рекомендациях по применению рЛГ, эта гипотеза нуждается в дальнейшей проверке при помощи хорошо контролируемых крупных клинических исследований.

По результатам завершившихся исследований ученые выявили ряд особых ситуаций, в которых применение комбинации рФСГ и рЛГ доказанно приносит пользу. К подобным ситуациям относится лечение бесплодия у пациенток старшей возрастной группы (старше 35 лет) и стимуляция овуляции у женщин с недостаточным (субоптимальным) ответом на введение рФСГ в настоящем или предыдущих циклах КОС [8, 24, 27, 30,31].

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЛГ И НЕДОСТАТОЧНЫЙ ОТВЕТ НА СТИМУЛЯЦИЮ ЯИЧНИКОВ

Благоприятные эффекты рЛГ у женщин с недостаточным (субоптимальным) ответом на введение рФСГ были доказаны рядом клинических исследований, показавших, что введение рЛГ способно «спасти» цикл КОС, в котором обнаружена субоптимальная реакция яичников на рФСГ (плато), требующая повышения дозы рФСГ для завершения созревания мобилизованных фолликулов. По данным De Placido [25], такая ситуация возникает примерно у 12‑14% молодых женщин с исходно нормальным уровнем гонадотропинов в крови.

Эти данные были получены в многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании De Placido et al. [25], в котором проверялась гипотеза, согласно которой применение рЛГ в дополнение к рФСГ в подобной ситуации может быть более полезным, чем дальнейшее повышение дозы вводимого рФСГ. В исследовании приняли участие 260 молодых нормогонадотропных женщин, запланированных на проведение КОС с последующим ЭКО/ИКСИ. В качестве аналога ГнРГ использовался агонист ГнРГ в форме депо. На восьмой день стимуляции 130 пациенток с плазменным уровнем Е2 менее 180 пг мл и по крайней мере шестью фолликулами со средним диаметром 6-10 мм (свидетельство субоптимального ответа) были случайным образом распределены в две группы лечения.

Начиная с восьмого дня стимуляции, женщины в группе А (n = 65) получали 150 МЕ рЛГ в дополнение к рФСГ, в то время как в группе B (n = 65) суточная доза рФСГ была увеличена на 150 МЕ без добавления рЛГ (повышающий протокол). 130 женщин с нормальным ответом на стимуляцию, продолжавшие монотерапию рФСГ в первоначально назначенной дозе, входили в группу контроля (группа С). Результаты показали значительное преимущество стратегии добавления рЛГ перед применением повышающего протокола, которое выражалось в увеличении среднего количества зрелых ооцитов, частоты имплантации, клинической и продолжающейся беременности (табл. 1). По перечисленным показателям результаты, полученные в группе А (рЛГ), были сопоставимы с результатами в группе контроля.

Таким образом, по изучавшимся показателям добавление рЛГ оказалось более эффективной стратегией лечения, чем увеличение дозы рФСГ у пациенток с начальной субоптимальной реакцией яичников. В целом, результаты в группе добавления рЛГ были аналогичны тем, которые наблюдались у женщин с нормальным от

Улучшение исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий при использовании рекомбинантного  лютеинизирующего гормона (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)


ветом на КОС. Авторы исследования подчеркивают различие между «плохими ответчиками» (женщинами со сниженным овариальным резервом), у которых на фоне стимуляции происходит развитие 1–4 фолликулов со средним диаметром более 10 мм, и женщинами с субоптимальным/ненарастающим ответом (плато, steady response), ставшими участницами этого исследования и хорошо отреагировавшими на введение рЛГ. Последнее состояние ученые склонны связывать с недостаточной активностью ЛГ после десенсибилизации гипофиза агонистом ГнРГ.

Похожие выводы были сделаны Ferraretti et al. [30] (n = 180) по результатам сравнения эффектов добавления рЛГ к рФСГ (группа В, n = 54) с эффективностью других стратегий по борьбе с субоптимальным ответом яичников, включая монотерапию повышенными дозами рФСГ (группа А, n = 50) и введение дополнительных ФСГ и ЛГ в виде человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) (группа С, n = 22). Помимо основной популяции участниц (пациентки с недостаточным ответом на введение рФСГ в текущем цикле), в исследовании также была предусмотрена группа контроля (группа D, n = 54), в которую входили женщины, не имевшие показаний к повышению дозы рФСГ.

Первичными конечными точками были частота имплантации и частота живорождения в расчете на начатый цикл. Результаты исследования показали значительное преимущество стратегии, предусматривающей применение рЛГ (табл. 2). Частота беременности и имплантации, сопоставимая в группах В и D, была достоверно выше в этих группах по сравнению с группами А и С. Частота живорождений, также сопоставимая в группах В и D, была вдвое выше, чем в группах А и С, хотя это различие не достигло статистической значимости.

Полученные результаты подтверждают эффективность введения экзогенного ЛГ у женщин с недостаточным ответом на КОС. Хотя увеличение дозы рФСГ в такой ситуации (группа А) и обеспечивало достаточное количество зрелых и способных к оплодотворению ооцитов, меньшая частота имплантации в группе А, по сравнению с группой контроля (D) и группой рЛГ (B), предполагает худшее качество яйцеклеток, которое не может быть исправлено повышением дозы рФСГ. Меньшая потребность в рФСГ и лучшие исходы в группе применения рЛГ (группе В) могут объясняться повышением чувствительности яичников к ФСГ [37, 38] и повышением качества ооцитов [30].

Помимо категории женщин, участвовавших в исследованиях De Placido et al. и Ferraretti et al., в группу недостаточного ответа также можно отнести пациенток, которым в предыдущем цикле КОС требовались высокие дозы рФСГ. Применение рЛГ у этих пациенток также может быть полезным, о чем свидетельствуют результаты исследования Ruvolo et al. [19]. В этом исследовании приняли участие 40 нормогонадотропных пациенток (средний возраст 33–36 лет, протокол стимуляции овуляции c агонистом ГнРГ) с низким уровнем ответа на рФСГ в предыдущем цикле КОС (доза рФСГ более 3 000 МЕ).

Цель исследования – сравнение эффектов комбинированного применения рФСГ и рЛГ (150 МЕ/сут., начало введения – на 8 сут. стимуляции рФСГ) и монотерапии рФСГ (контрольная группа). По результатам лечения было отмечено статистически значимое увеличение количества перенесенных эмбрионов (2,91 против 1,56; р < 0,01), повышение частоты имплантации (15,6 против 12,5%) и беременности (45,4 против 25%) в группе применения комбинации рФСГ и рЛГ. В этом же исследовании был обнаружен один из вышеупомянутых механизмов влияния рЛГ, связанный с торможением апоптоза кумулюсных клеток и способствующий повышению качества ооцитов [19].

Ученые, изучавшие эффекты рЛГ у женщин с субоптимальным ответом, предположили, что потребность в повышении дозы рФСГ является индивидуальным (косвенным, но весьма специфическим) биологическим критерием дефицита эндогенного ЛГ и может стать показанием к добавлению рЛГ в следующем цикле стимуляции яичников [25, 30].
Выводы, сделанные в клинических исследованиях, были подтверждены результатами кокрановского мета-анализа, показавшими, что именно женщины с недостаточным ответом на стимуляцию получают значительную пользу, выраженную повышением частоты беременности, при добавлении в протокол КОС препарата рЛГ (отношение шансов [ОШ] 1,85, (95%) доверительный интервал [ДИ] 1,10–3,11) [32].

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЛГ И СТИМУЛЯЦИЯ ЯИЧНИКОВ У ПАЦИЕНТОК В ВОЗРАСТЕ СТАРШЕ 35 ЛЕТ

Бесплодные женщины старшей возрастной группы (поздний репродуктивный период, 35–45 лет) являются еще одной категорией пациенток, у которых рЛГ может обеспечить дополнительный полезный эффект при добавлении в протоколы как с агонистами, так и с антагонистами ГнРГ. Возможности рЛГ в протоколе с агонистом ГнРГ изучали Matorras et al. (n = 131) [33].

Это исследование отличалось возрастом участниц (35–39 лет), а также фактом проведения всем пациенткам процедуры ИКСИ, позволяющей тщательно задокументировать и проанализировать характеристики ооцитов и эмбрионов. На шестой день стимуляции рФСГ участницы были рандомизированы для дальнейшей монотерапии рФСГ (n = 68) или перехода на терапию комбинацией рФСГ и рЛГ (150 МЕ/сут.) (n = 63). Исследователи не обнаружили различий в качестве и количестве ооцитов и эмбрионов в исследуемых группах.

При этом в группе комбинированной терапии отмечалось значительное повышение частоты имплантации (18,1 против 11,3%) и частоты живорождения на начатый цикл (19,0 против 7,4%). Таким образом, было показано, что дополнение рЛГ в цикл КОС у женщин в возрасте 35-39 лет, является эффективной стратегией, повышающей частоту имплантации и живорождения.

В исследовании Bosch et al. [4] была выделена подгруппа женщин в возрасте 36-39 лет (n = 340), в которой полезные эффекты рЛГ (вводился с первого дня цикла) оценивались на фоне введения антагониста ГнРГ. Согласно опубликованному отчету, терапия экзогенным ЛГ привела к статистически значимому повышению частоты оплодотворения (68,0 ± 25,0 против 61,2 ± 27,3%), частоты имплантации (26,7 против 18,6%; ОШ – 1,56, 95% ДИ – 1,04–2,33) и количественному (но статистически незначимому) увеличению частоты продолжающейся беременности в расчете на начатый цикл (33,5 против 25,3%; ОШ – 1,49, 95 % ДИ – 0,93–2,38) по сравнению с изолированным применением рФСГ.

Результаты сравнения комбинации рФСГ и рЛГ с монотерапией рФСГ у пациенток старшей возрастной группы были суммированы и проанализированы Hill et al. [34] в мета-анализе семи исследований (902 цикла ВРТ), показавшем повышение частоты имплантации и частоты клинической беременности (основные подлежащие оценке исходы) в группе рЛГ (ОШ – 1,36, 95% ДИ – 1,05–1,78 и ОШ – 1,37, 95 % ДИ – 1,03–1,83 соответственно при использовании модели фиксированного эффекта).

Интересно, что дополнительное применение рЛГ не сопровождалось увеличением количества полученных ооцитов, в том числе – ооцитов в метафазе II. В качестве возможной причины этого явления обсуждалось редуцирующее влияние рЛГ на небольшие фолликулы, ведущее к уменьшению их числа и улучшению качества ооцитов, развивающихся в крупных фолликулах. Еще одним предполагаемым механизмом, повышающим шансы на имплантацию и беременность на фоне рЛГ у этой категории пациен

Улучшение исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий при использовании рекомбинантного  лютеинизирующего гормона (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)


ток, стало повышение восприимчивости эндометрия, возможно, через снижение концентрации прогестерона, преждевременно повышенной под действием рФСГ. Таким образом, результаты клинических исследований и мета-анализа подтверждают, что добавление рЛГ в циклы КОС может повысить частоту имплантации и беременности у бесплодных женщин старшей возрастной группы.

РЕКОМБИНАНТНЫЙ ЛГ И АНТАГОНИСТЫ ГНРГ

Интересные результаты были получены в исследованиях по оценке эффектов добавления рЛГ в циклы с применением антагонистов ГнРГ. Как известно, эта разновидность аналогов ГнРГ немедленно блокирует рецепторы ГнРГ, быстро и значительно снижая продукцию гонадотропинов, с более выраженным ингибированием секреции ЛГ [35].

Эти изменения приводят к более низким плазменным уровням ЛГ и Е2, чем при использовании агонистов ГнРГ [36, 37]. Lindheim и Morales [38] показали, что снижение уровня Е2 на фоне введения антагонистов ГнРГ ассоциируется со снижением частоты клинической и текущей беременности на начатый цикл, что, возможно, вызвано торможением эстрогензависимых процессов (выработки некоторых факторов роста и пептидов, связанных с дифференциацией и митозом ооцита, эмбриона, эндометрия и гранулезных клеток).

Как и в случае с агонистами ГнРГ, в исследованиях на общей популяции пациенток, получающих лечение с применением антагониста ГнРГ, обнаружить дополнительную пользу от добавления рЛГ ученым не удалось [39–42]. В то же время мета-анализ пяти основных исследований, проведенных в этом направлении, показал повышение плазменной концентрации Е2 в день введения чХГ (р < 0,0001; 95% ДИ – 368–660) и увеличение количества зрелых ооцитов (р = 0,0098; 95% ДИ – 0,21–1,54) у пациенток, получавших рЛГ [12].

К тому же были отмечены значительные положительные результаты лечения рЛГ у пациенток с риском СГЯ [43], у женщин в возрасте старше 37 лет [44] и в циклах донации яйцеклеток [45] – эти возможности нуждаются в дальнейшем изучении. В любом случае было показано, что рЛГ, добавляемый в циклы стимуляции с антагонистами ГнРГ, не оказывает каких-либо вредных воздействий и, более того, предотвращает снижение уровня Е2 на фоне подавления функции гипофиза и увеличивает количество зрелых ооцитов, доступных для дальнейших манипуляций.

КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ РЕКОМБИНАНТНОГО ФСГ И РЕКОМБИНАНТНОГО ЛГ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПРЕИМУЩЕСТВА

У женщин с показаниями к назначению экзогенного ЛГ гонадотропины могут вводиться по отдельности или в виде комбинации (в том числе фиксированной) – в зависимости от индивидуальных потребностей пациентки. Доклинические исследования показали отсутствие фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий между рФСГ и рЛГ при их сочетанном применении и изменения биологической активности каждого из препаратов при их введении в одном шприце [46].

Фиксированные комбинации рЛГ и рФСГ обладают всеми достоинствами рекомбинантных гонадотропинов и, по данным исследований биоэквивалентности, демонстрируют активность, равную суммарной активности компонентов, взятых по отдельности [47]. Дополнительное преимущество фиксированной комбинации связано с возможностью одновременного введения гонадотропинов, что уменьшает количество инъекций и связанных с ними неудобств, и снижает вероятность ошибок [11].

Эффективность комбинированного лекарственного препарата рФСГ и рЛГ (фоллитропина и лютропина в соотношении 2:1 [150 МЕ:75 МЕ) в рутинной клинической практике в настоящее время проходит оценку в рамках трехгодичного постмаркетингового немецкого исследования Buchler et al. [48]. На сегодня доступны данные промежуточного анализа, охватывающего результаты 11-месячного исследования (857 пациенток и 919 циклов ВРТ). Большинство участниц исследования (58,7 %) – женщины в возрасте 35 лет и старше, для многих пациенток (41,3%) цикл в рамках исследования стал первым циклом ВРТ. Основными показаниями к назначению исследуемого препарата были недостаточный ответ на стимуляцию в предыдущем цикле (n = 303) и низкий базальный уровень ЛГ (n = 107).

В 95,5 % случаев использовались длинные протоколы с агонистом ГнРГ. Средняя продолжительность периода стимуляции яичников составила 10,8 ± 2,6 суток. По опубликованным данным, количество ооцитов, полученных на одну пациентку, составило в среднем 8,6 ± 5,6, 79,5% от общего числа ооцитов были зрелыми. Частота имплантации на перенос составила 15,9%; частота клинической беременности на перенос – 27,5%. На фоне лечения были зарегистрированы три случая СГЯ (0,4% циклов), в одном случае потребовалась госпитализация в стационар. Другие значимые события, связанные с безопасностью терапии, не зарегистрированы.

Таким образом, по данным промежуточного анализа, фиксированная комбинация рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1 продемонстрировала высокую эффективность с точки зрения частоты клинической беременности и благоприятный профиль безопасности.

После появления на рынке комбинированного препарата, в состав которого входят рФСГ и рЛГ, стало очевидным преимущество фиксированной комбинации рекомбинантных гонадотропинов над препаратами чМГ. По существующим данным, фиксированная комбинация рекомбинантных гонадотропинов характеризуется достоверным и точным соотношением ФСГ/ЛГ (2:1), которое, по данным исследований, обеспечивает оптимальный рост фолликулов и эндометрия и наиболее эффективно у большинства женщин с дефицитом ЛГ, отличается высокой степенью очистки, однородностью консистенции, точностью дозировки, отсутствием иммуногенности и хорошей переносимостью [11, 49–51].

Клиническое преимущество фиксированной комбинации рФСГ и рЛГ (2:1), по сравнению с препаратом чМГ, было доказано в исследовании, проведенном Bьhler et al. [52]. Это исследование включило 4719 человек, и было посвящено сравнению эффективности указанных препаратов в длинном протоколе с агонистами ГнРГ. По окончании исследования затраченная доза ФСГ в группе комбинированного рекомбинантного препарата оказалась значительно ниже (р < 0,001), а частота имплантации (19,0 против 13,9%, р < 0,001), беременности на цикл (25,5 против 21,5%, p = 0,006) и беременности на перенос эмбриона (31,3 против 26,0%, p = 0,025) – значительно выше, чем в группе чМГ. Результаты исследования подтвердили пользу добавления рЛГ в протокол КОС с рФСГ и агонистом ГнРГ в рамках ВРТ и доказали большую эффективность комбинированного рекомбинантного препарата по сравнению с препаратом чМГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании существующих доказательных данных можно сделать следующие выводы:

1. ЛГ играет важную роль в стероидогенезе, созревании яйцеклетки, процессе оплодотворения и дальнейшем развитии эмбриона, и его плазменная концентрация/биологическая активность на фоне применения аналогов ГнРГ значительно влияет на результаты ВРТ.
2. Добавление экзогенного ЛГ в циклах КОС полезно у определенных категорий бесплодных женщин, а именно: у пациенток с субоптимальным ответом на стимуляцию яичников в текущем и/или предыдущих циклах и женщин старшей возрастной группы (старше 35 лет).
3. Потребность в высоких дозах рФСГ в предыдущих циклах может служить своеобразным маркером потребности организма в экзогенном ЛГ, тогда как плазменная концентрация ЛГ в подобной ситуации диагностического значения практически не имеет.
4. По данным промежуточного анализа крупного постмаркетингового исследования, фиксированная комбинация рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1 демонстрирует высокую эффективность с точки зрения частоты клинической беременности и благоприятный профиль безопасности.
5. Использование фиксированной комбинации рФСГ и рЛГ связано с лучшими результатами (более высокой частотой имплантации и частотой беременности), чем применение препаратов мочевого чМГ.

Литература:

Nardo L., Bosch E., Lambark C., Gelbaya T. Controlled ovarian hyperstimulation regimens: a review of the available evidence for clinical practice. On behalf of the British Fertility Society. Human Fertility, 2013; Early Online: 1-7
Nardo L., Fleming R., Howles C. et al. Conventional ovarian stimulation no longer exists: welcome to the age of individualized ovarian stimulation. Reproductive Biomedicine Online, 2011; 23: 141-148
Alviggi C., Clarizia R., Pettersson K. et al. Suboptimal response to GnRHa long protocol is associated with a common LH polymorphism. Reproduction Biomed Online, 2009; 18: 9-14
Bosch E., Labarta E., Crespo J. et al. Impact of luteinizing hormone administration on gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an age-adjusted analysis. Fertility and Sterility, 2011; 95: 1031-6
Lahoud R, Al-Jefout M, Tyler J et al. A relative reduction in midfollicular LH concentrations during GnRH agonist IVF/ICSI cycles leads to lower live birth rates Human Reproduction 2006, Advance Access published on June 19, doi:10.1093/Human Reproduction /del 219
Westergaard L., Laursen S., Andersen C. Increased risk of early pregnancy loss by profound suppression luteinizing hormone during ovarian stimulation in normogonadotropic women undergoing assisted reproduction. Human Reproduction, 2000; 15: 1003-1008
Balasch J., Fбbregues F. LH in the follicular phase: neither too high nor too low Reproductive BioMedicine, 2006; Online 12, 406-415
Humaidan P., Bungum M., Andersen Y. Effects of recombinant LH supplementation in women undergoing assisted reproduction with GnRH agonist down-regulation and stimulation with recombinant FSH: an opening study. Reproductive BioMedicine, 2004; Online 8: 635-643
Hillier S. G. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis. Human Reproduction, 1994; 9: 188–191
Howles C., Kim C., Elder K. Treatment strategies in assisted reproduction for women of advanced maternal age. Int Surg, 2006; 91: S37-S54
Подзолкова Н.М., Колода Ю.А. Преодоление «бедного» ответа в программах ВРТ: новые возможности терапии. Проблемы репродукции, 2012; 2: 77-82
Podzolkova N. M., Koloda Y. A. Overcoming the «poor» response to ART programs: new treatment options. Reproduction Problems, 2012, 2: 77-82
Baruffi R., Mauri A., Petersen C. et al. Recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH-antagonist protocol: a meta-analysis. Reproductive BioMedicine, 2007; 14 (1): 12-23
Westergaard L., Erb K., Laursen S. et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone in normogonadotropic women down-regulated with a gonadotropin – releasing hormone agonist who were undergoing in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study. Fertility and Sterility, 2001; 76, 543-549
Huhtaniemi I., Jiang M., Nilsson C. and Pettersson K. Mutations and polymorphisms in gonadotropin genes. Mol Cell Endocrinol, 1999; 25: 89-94
Rao C. Multiple novel roles of luteinizing hormone. Fertility and Sterility, 2001, 76: 1097-1100
Shemesh M. Actions of gonadotrophins on the uterus. Human Reproduction, 2001, 121: 835-842
Tesarik J., Mendoza C. Effects of exogenous LH administration during ovarian stimulation of pituitary down-regulated young oocyte donors on oocyte yield and developmental competence. Human Reproduction, 2002; 17: 3129-3137
Shoham Z., Balen A., Patel A., Jacobs H. Results o f ovulation induction using human menopausal gonadotropin or purified follicle-stimulating hormone in hypogonadotropic hypogonadism patients. Fertility and Sterility, 1991; 56: 1048–1053
Ruvolo G., Bosco L., Pane A. et al. Lower apoptosis rate in human cumulus cells after administration of recombinant luteinizing hormone to women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization procedures. Fertility and Sterility, 2007; 87: 542-546
Bosco L., Ruvolo G., Morici G. et al. Apoptosis in human unfertilized oocytes after intracytoplasmic sperm injection. Fertility and Sterility, 2005, 84: 1417-1423
Levy D., Navarro J., Schattman G. et al. The role of LH in ovarian stimulation: exogenous LH: let’s design the future. Human Reproduction, 2000; 15: 2258-65
Filicori M., Cognigni G., Pocognoli P. et al. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotrophin administration. Human Reproduction, 2002; 17: 2009-15
Ben-Amor A on behalf of the Study Group (Tarlatzis B., Tavmergen E., Shoham Z. et al.). The effect of luteinising hormone administered during late follicular phase in normo-ovulatory women undergoing in vitro fertilization. Human Reproduction, 2000; 15, 46-50
Marrs R., Meldrum D., Muasher S. et al. Randomized trial to compare the effect of recombinant human FSH (follitropinalfa) with or without recombinant human LH in women undergoing assisted reproduction treatment. Reproduction Biomed Online, 2004; 8: 175-182
De Placido G., Alviggi C., Perino A. et al. Recombinant human LH supplementation versus recombinant human FSH (rFSH) step-up protocol during controlled ovarian stimulation in normogonadotrophic women with initial inadequate ovarian response to rFSH. A multicentre, prospective, randomized controlled trial. Human Reproduction, 2005; 20 (2): 390-396
Oliveira J., Mauri A., Petersen C. et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation to recombinant follicle stimulation hormone during induced ovarian stimulation in the GnRHagonist protocol: a meta-analysis. J Assist Reproduction and Genetics, 2007; 24: 67-75
Lisi F., Rinaldi L., Fishel S. et al. Use of recombinant LH in a group of unselected IVF patients. Reproduction Biomed Online 2002; 5: 104-108
Tarlatzis B., Tavmergen E., Szamatowicz M. et al. The use of recombinat human LH (lutropinalfa) in the late stimulation phase of assisted reproduction cycles: a double-blind, randomized, prospective study. Human Reproduction, 2006; 21: 90-9
Franco J., Baruffi R., Oliveira J. et al. Effects of recombinant LH supplementation to recombinant FSH during induced ovarian stimulation in the GnRH-agonist protocol: a matched case-control study. Reproductive Biology and Endocrinology, 2009: 7: 58-66
Ferraretti A., Gianaroli L., Magli M. et al. Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertility and Sterility, 2004; 82: 1521-6
Gomez-Palomares J., Acevedo-Martin B., Andres L. et al. LH RBMOnline® improves early follicular recruitment in women over 38 years old. Reproductive BioMedicine Online, 2005; 11: 409-414
Mochtar M., Van der Veen F., Ziech M. et al. Recombinant luteinizing hormone (rLH) for controlled ovarian hyperstimulation in assisted reproductive cycles . Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007; 18: CD005070
Matorras R., Prieto B., Exposito A. et al. Mid-follicular LH supplementation in women aged 35-39 years undergoing ICSI cycles: a randomized controlled study. Reproductive BioMedicine Online, 2009; 19 (6): 879-887
Hill M., Levens E., Levy G. et al. The use of recombinant luteinizing hormone in patients undergoing assisted reproductive techniques with advanced reproductive age: a systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, 2012; 97: 1108-14
Matikainen T., Ding Y., Vergara M. et al. Differing responses of plasma bioactive and immunoreactive follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone to gonadotrophin-releasing hormone antagonist and agonist treatments in postmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1992; 75: 820-825
Alviggi C., Clarizia R., Mollo A. et al. Who needs LH in ovarian stimulation? Reproductive BioMedicine Online, 2006; 12: 599-507
Garcia-Velasco J., Isaza V., Vidal C. et al. Human ovarian steroid secretion in vivo: effects of GnRH agonist versus antagonist (cetrorelix). Human Reproduction, 2001; 16: 2533-2539
Lindheim S., Morales A. GnRH antagonists followed by a decline in serum oestradiol results in adverse outcomes in donor oocyte cycles. Human Reproduction, 2003; 18: 2048-2051
Cйdrin-Durnerin I., Grange-Dujardin D., Laffy A. et al. Recombinant human LH supplementation during GnRH antagonist administration in IVF /ICSI cycles: a prospective randomized study. Human Reproduction, 2004; 19: 1979-1984
Sauer M., Thornton M., Schoolcraft W., Frishman G. Comparative efficacy and safety of cetrorelix with or without mid-cycle recombinant LH and leuprolide acetate for inhibition of premature LH surges in assisted reproduction. Reproductive BioMedicine Online, 2004; 9: 487-493
Griesinger G., Schultze-Mosgau A., Dafopoulos K. et al. Recombinant luteinizing hormone supplementation to recombinant follicle-stimulating hormone induced ovarian hyperstimulation in the GnRH-antagonist multiple-dose protocol. Human Reproduction, 2005; 20: 1200-1206
Levi-Setti P., Cavagna M., Bulletti C. Recombinant gonadotrophins associated with GnRH antagonist (cetrorelix) in ovarian stimulation for ICSI: Comparison of r-FSH alone and in combination with r-LH. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 2006; 126: 212-216
Kol S., Muchtar M. Recombinant gonadotrophin-based, ovarian hyperstimulation syndrome-free stimulation of the high responder: suggested protocol for further research Reproductive BioMedicine Online, 2005; 10: 575-577
De Placido G., Mollo A., Clarizia R. et al. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist plus recombinant luteinizing hormone против. a standard GnRH agonist short protocol in patients at risk for poor ovarian response. Fertility and Sterility, 2006; 85: 247-250
Acevedo B., Sanchez M., Gomez J. et al. Luteinizing hormone supplementation increases pregnancy rates in gonadotropinreleasing hormone antagonist donor cycles. Fertility and Sterility, 2004; 82: 343-347
Agostinetto R. Administration of follitropinalfa and lutropinalfa combined in a single injection: a feasibility assessment. Reproductive Biology and Endocrinology, 2009; 7: 48-53
Picard M., Rossier C., Papasouliotis O., Lugan I. Bioequivalence of recombinant human FSH and recombinant human LH in a fixed 2:1 combination: two phase I, randomised, crossover studies. Curr Med Res Opin, 2008; 24 (4): 1199-208
Buchler K., Naether O. A 2:1 formulation of follitropinalfa and lutropinalfa in routine clinical practice: a large, multicentre, observational study. Gynecological Endocrinology, 2011; 27 (9): 650-654
Baer G., Loumaye E. Comparison of recombinant human luteinising hormone (r-hLH) and human menopausal gonadotropin (hMG) in assisted reproductive technology. Curr Med Res Opin, 2003; 19 (2): 83-8
European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human luteinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulatin hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH deficient anovulatory women: a dosefinding study. J Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 1507-1554
Driebergen R., Baer G. Quantification of follicle stimulating hormone (follitropinalfa): is in vivo bioassay still relevant in the recombinant age? Curr Med Res Opin, 2003; 19 (1): 41-6
Bоhler K., Fischer R. Recombinant human LH supplementation versus supplementation with urinary hCG-based LH activity during controlled ovarian stimulation in the long GnRH-agonist protocol: a matched case–control study




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика