ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ
 
Ключевые слова: фибринолиз, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активато-ра плазминогена 1 типа, время лизиса сгустка фибрина, физиологически протекающая беременность.

Вынашивание беременности обычно связывается с глубокой физиологической перестройкой функционирования многих органов и систем. Это проявляет себя в локальных и системных изменениях гемостатического и фибринолитического потенциалов крови, протромбогенных эффектах эндотелия кровеносных сосудов [1-3].

Фибринолитическая активность крови, противопоставляемая в ряде авторитетных источников системе гемостаза, в силу методических сложностей ее анализа остаeтся недооцененной для клинической практики, а беременность тем более скрывает этот важнейший механизм поддержания жидкого состояния крови от внимания врачей. Тем не менее, проблемы фибринолиза при беременности, в родах и в послеродовом периоде ассоциируются со значительной заболеваемостью и смертностью для матери и плода [4-8], что подчеркивает актуальность исследований в данной области.

Современный уровень технологий лабораторной оценки отдельных участников системы фибринолиза позволяет обеспечить достаточно глубокую и точную характеристику фибринолитического потенциала крови и сосудистой стенки, дистанцируясь от различных вариантов оценки так называемого «времени лизиса сгустка» и мало информативной регистрации полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI-1, генотип 4G/5G с переходом на аналитические измерения таких важных компонентов изучаемой системы, как уровень плазминогена, количество и активность тканевого активатора плазминогена (t-PA), урокиназного активатора плазминогена (u-PA), ингибиторов

активатора плазминогена 1 и 2 типа (PAI-1 и PAI-2), α2-антиплазмина, а также тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (ТАFI), каждый из которых имеет самостоятельное значение в реализации событий, предшествующих растворению фибрина. Можно отметить и то, что, несмотря на имеющиеся публикации, касающиеся нормативных значений показателей системы фибринолиза при физиологической беременности [3,9,10], данных в этой области крайне мало.

Цель настоящей работы заключалась в определении динамики изменений и референтных значений ряда ведущих показателей фибринолиза (плазминогена, t-PA и PAI-1, XIIа-ЗЛ) в различные сроки физиологически протекающей беременности и в первые дни после родоразрешения.

Материалы и методы
В рамках проспективного исследования были получены данные о 301 женщине, обследованной в женских консультациях и родильном доме № 2 г. Барнаула. Исследования выполнялись в лаборатории патологии гемостаза КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (г. Барнаул) при участии сотрудников Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России и лаборатории ООО «Инвитро-Сибирь» (г. Новосибирск). Представленное исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ (выписка из протокола № 14 от 11.12.2013 г.), и все участники дали свое информированное согласие.

С учетом результатов клинического и лабораторного обследования проводилась консультация акушером-гинекологом, терапевтом и гематологом, после чего решался вопрос о включении женщины на том или ином сроке беременности в настоящее исследование. Учитывались данные у перво- и повторнобеременных в возрасте от 18 до 35 лет. Критерии включения и исключения из исследования, характеристика обследованных женщин и рожденных детей при настоящей беременности были приведены в недавно опубликованных нами работах [1,11].

Выбраны следующие контрольные этапы для исследования системы гемостаза, учитывающие «критические» сроки беременности: прегравидарный период, 6-8 недель, 12-13 недель, 22-24 недели, 34-36 недель и 2-3-и сутки после родоразрешения. Все женщины, принятые в исследование, обследовались, как правило, однократно.

Методика лабораторных исследований
Взятие венозной крови осуществлялось из локтевой вены в пробирки VACUETTE с буферным раствором цитрата натрия в соотношении 9:1 (9NC Coagulation sodium citrate 3,2%). Кровь центрифугировали при 1400g в течение 15 мин при комнатной температуре. Перед проведением иммуноферментных анализов плазму хранили при температуре -40оС в низкотемпературном холодильнике MDF-192 Ultralow temperature freezer (Sanyo) от одних суток до одного месяца.
Содержание плазминогена в плазме крови определяли амидолитически – с помощью набора реагентов «ХромоТех-Плазминоген» (фирмы Технология-Стандарт) на спектрофотометре «Photometr 5010 v5+» (Robert Riele GmbH&Co KG).

При оценке уровней антигена тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI 1), применялись наборы реагентов для иммуноферментных исследований фирмы Technoclone GmbH, соответственно, «t-PA Combi Actibind ELISA» и «TECHNOZYM® PAI-1 Actibind® ELISA». Данные тесты выполнялись с помощью фотометра «Bio-Rad 680» (Bio-Rad Laboratories). Исследование времени XIIа-ЗЛ осуществлялось с применением набора реагентов «ТехФибринолиз-тест» (фирмы Технология-Стандарт).
Исследования проводились в соответствии с рядом известных руководств и рекомендаций в области лабораторной диагностики нарушений гемостаза [12,13].

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программ Microsoft Office Excel 2003, Statistica 6.1. Использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых групп. Статистически значимыми принимались различия p<0,05. Для показателей каждого теста на разных этапах обследования были рассчитаны: медиана (Ме), среднее значение (Х) и референтные интервалы (2,5‰ - 97,5‰). На рисунках представлены 95% допустимые интервалы значений (ДИ 95%).

Результаты и обсуждение
По итогам проведенного исследования уровень плазминогена значительно увеличивался по мере течения беременности, а прирост (по медиане, в сравнении с данными до беременности) составил 12,6%, 56,3%, 57,9% и 68,5%, соответственно, на 2, 3, 4 и 5 этапах (таблица 1).
Можно видеть также, что вслед за повышением умеренное снижение концентрации плазминогена произошло в первые дни после родоразрешения (на 17,8%), в сравнении с данными, полученными на 34-36 неделе беременности.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


Найденные в работе динамические изменения уровня плазминогена отражены на рисунке 1, в соответствии с которым достоверно значимые изменения наблюдались уже в ранние сроки беременности (6-8 недель), а с 12-13 недели изучаемый показатель был максимально выраженным вплоть до 34-36 недели.
Интересно, что данный параметр фибринолитической системы крови отсутствует в справочной таблице для клиницистов, опубликованной Abbassi-Ghanavati M. еt al. [3]. Kruithof E. K. et al. [14], измеряя плазминоген методом ракетного иммуноэлектрофореза, не нашли существенных отличий у беременных и не беременных женщин. Однако в более поздних работах увеличение концентрации плазминогена при беременности, отмеченное нами, также описывалось рядом авторов [15,16].

Увеличение уровня плазминогена во время беременности по литературным данным ассоциируется с нарастанием концентрации фибриногена и замедленной секрецией эндотелием кровеносных сосудов [17,18]. В работе Uchikova E.H. et al. [16] отмечается, что положительная динамика концентрации плазминогена связана с как с гиперпродукцией данного профермента, так и со сниженным его использованием при физиологической беременности. Эти же авторы полагают, что такое изменение уровня плазминогена может рассматриваться и как защитная реакция, снижающая вероятность внутрисосудистого тромбообразования. Возвращаясь к полученным данным обращает на себя внимание также относительное, но достоверно выраженное снижение концентрации плазминогена в первые 2-3 дня после родоразрешения. Учитывая, что плазминоген имеет сродство к фибрину, в толще которого он активируется [19], этот факт хорошо объясним, учитывая интенсивное фибринообразование в травмированных в родах кровеносных сосудах.

Во всяком случае, имеются сообщения о принципиальной связи венозного тромбоза с уменьшением концентрации плазминогена в кровотоке [20,21].
Как известно, для реализации своего назначения плазминогену необходимо трансформироваться в активную форму молекулы – плазмин.

В число основных активаторов плазминогена входит t-PA, имеющий эндотелиальное происхождение и секретирующийся в кровоток при воздействии известных стимулов, таких как десмопрессин, венозная окклюзия (в том числе при проведении «манжеточной» пробы) или физической нагрузки [19,22,23]. Данный активатор уникален, поскольку его действие высокоспецифично по отношению к фибрину. Так, трансформация плазминогена в плазмин под воздействием t-PA, но в отсутствие фибрина идет крайне медленно и только на фибрине t-PA обеспечивает превращение Glu-плазминогена в протеолитически активный плазмин [19,24].

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


В соответствии с полученными в настоящей работе данными уровень t-PA имел умеренную тенденцию к увеличению на протяжении течения всей беременности (таблица 2).
По результатам расчетов уровень t-PA на 2–м этапе исследования повысился на 14,7%, далее прирост составил 40,0% на 3–м, 58,9% на 4–м и 97,7% на 5-м этапах (в сравнении с данными, полученными в прегравидарном периоде, по медиане), что, однако, не было статистически значимым.

В работах ряда авторов также сообщается об умеренном увеличении уровня t-PA в плазме крови беременных женщин без какой-либо выявленной патологии [25, 26]. Снижение уровня и активности t-PA обычно связывается как с повышенным риском тромбозов [22, 27], так и с осложнениями течения беременности [28]. В частности, установлено, что уровень t-PA при синдроме потери плода в первом триместре в два раза ниже, чем в эти же сроки физиологически протекающей беременности [29]. В другой работе снижение t-PA ассоциировалось с задержкой внутриутробного развития и преэкламсией [30].

К числу основных ингибиторов t-PA относится PAI-1 [24, 31]. Как и t-PA данный ингибитор продуцируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов, гепатоцитами, моноцитами, макрофагами, фибробластами, мышечными клетками и относится к семейству серпинов. PAI-1 проникает в сгустки фибрина в концентрации, в 500 раз превышающей его уровень в плазме крови, что приводит к стабилизации тромба и увеличивает его резистентность к разрушению [24, 32].

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


В соответствии с полученными нами данными уровень PAI-1 во время физиологической беременности (вплоть до 12-13 недель гестации) находился в пределах колебаний значений этого показателя у небеременных женщин. Однако в последующем, во второй половине беременности, отмечался «взрывной» рост концентрации PAI-1 – в 1,5 и 5,0 раз (по медиане, от исходного уровня, соответственно, на 4 и 5 этапах исследования) (таблица 3).
После родоразрешения уровень этого ингибитора вернулся к исходным (до беременности) данным, достоверно снизившись (по медиане) на 82% в сравнении с данными на 34-36 неделях беременности (рисунок 2).

Приведенные результаты вполне согласуются с имеющимися в литературе данными об увеличении уровня PAI-1 на поздних стадиях беременности [25, 33]. Важно отметить, что ряд исследователей обнаруживали более раннее по срокам беременности нарастание концентрации PAI-1 при таких осложнениях гестации как преэклампсия и задержка внутриутробного развития плода [33, 34].

Можно учесть и интересную информацию Е.Ю. Ишутиной [29], в соответствии с которой показано превышение уровня PAI-1 над уровнем t-PA при привычном невынашивании в первом триместре беременности (в сравнении с физиологической нормой), что позволило автору рассматривать увеличение уровня PAI-1 и снижение уровня t-PA в качестве маркерных сдвигов, отражающих степень эндотелиопатии в рассмотренных клинических случаях.
Для визуализации этих и полученных в настоящей работе данных был проведен расчет отношения уровней t-PА к PAI-1 в разные сроки физиологически протекающей беременности (таблица 4). Это отношение резко снижалось в период времени, начиная с 22-24 недель вплоть до окончания срока беременности.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


На рисунке 3 отображена динамика изменения отношения t-PА к PAI-1 и достоверности различий между отдельными этапами предпринятого исследования.
Полученные данные косвенно свидетельствуют о снижении, несмотря на гиперплазминогенемию, пристеночных реакций фибринолиза в период перед родоразрешением, что должно учитываться при принятии решения о применении такого системного гемостатического препарата как транексамовая кислота, уменьшающего кровотечение в родах, но способного вызвать окклюзию почечных артерий или системный тромбоз [35]. Как известно, данный препарат по механизму действия является аналогом PAI-1, блокирующим лизин-связывающие участки в плазминогене, в связи с чем последний не способен взаимодействовать с фибрином. По этой причине плазминоген не может активироваться при посредстве t-PA в активный плазмин [36].

Наряду с исследованием отдельных участников фибринолиза был изучен такой интегральный показатель фибринолитических реакций, как время XIIа-зависимого лизиса эуглобулинового сгустка фибрина (XIIа-ЗЛ), методика которого описана в руководстве З.С. Баркагана и А.П. Момота [12]. Как известно, в его основе лежит осаждение эуглобулиновой фракции стабилизированной цитратом натрия плазмы в кислой среде, в ходе которой удаляются ингибиторы фибринолиза. Далее, при выполнении методики, путем рекальцификации восстановленного раствора эуглобулинов вызывают образование сгустка и отмечают время его полного растворения при фиксированной температуре (+37оС).
В нашей работе при физиологически протекающей беременности время XIIа-ЗЛ прогрессивно увеличивалось, начиная с ранних сроков беременности (таблица 5 и рисунок 4).

В частности, время XIIа-ЗЛ увеличивалось (в сравнении с прегравидарным этапом) на 18,2% к 6-8 неделе беременности (по медиане), на 63,4% к 12-13 неделе, оставаясь без существенной динамики во II триместре и значительно возрастало в III триместре.
Существует достаточное количество доказательств того, что во время беременности фибринолитическая активность плазмы крови (измеренная посредством метода эуглобулинового лизиса) снижается, особенно в поздние сроки [37-39].

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КРОВИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ - ОТ ПРЕГРАВИДАРНОГО ПЕРИОДА ДО РОДОВ


Заключение
В настоящем исследовании оценена динамика уровня ряда известных участников фибринолитических реакций в разные сроки физиологически протекающей беременности, определены допустимые интервалы значений концентрации плазминогена, t-PA и его ингибитора - PAI-1. В ходе работы выявлен феномен гиперплазминогенемии, усиливающийся по мере приближения к срокам родоразрешения. В это же время отмечено и преобладание уровня PAI-1 над уровнем t-PA, что свидетельствовало, с учетом полученных данных, об ингибировании пристеночных фибринолитических реакций перед родами. В целом, по данным интегральной оценки фибринолиза отмечалось угнетение активности этой протеолитической системы по мере прогрессирования беременности.

Представленная информация может быть полезна для лучшего понимания механизмов уникального гемостатического баланса во время беременности, а приведенные расчеты могут быть использованы в качестве ориентировочных при исследования системы гемостаза у беременных женщин и формирования групп риска по кровотечениям и тромбозам.

Отметим также, что в работе были изучены и другие участники и продукты фибринолитических реакций – урокиназный активатор плазминогена (u-PA), α2-антиплазмин, тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (ТАFI) и D-димеры. Эти материалы будут включены в последующие публикации в рамках поднятой темы.

Литература:
Момот А.П., Тараненко И.А., Трухина Д.А., Романов В.В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2014. № 2(1), с. 27-31
Бышевский А.Ш., Полякова В.А., Рудзевич А.Ю. Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной гипертензией и преэклампсией // Тромбоз, гемостаз и реология. 2010. № 4 (44). с. 13-30
Abbassi-Ghanavati M., Greer L.G., Cunningham F.G. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. // Obstet Gynecol. 2009 Dec. № 6 (114), p. 1326-1331
Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практическая медицина. 2012. № 5(60), с. 22-29
Момот А.П., Молчанова И.В., Цхай В.Б. Фармакотерапия массивных акушерских кровотечений // Акушерство и гинекология. 2010. № 4, с. 3-10
Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy // Thromb Res. 2004. № 5-6(114), p. 409-414
O’Riordan M.N., Higgins J.R. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003. № 3(17), p. 385-396
Franchini, M. Haemostasis and pregnancy // Thromb Haemost. 2006. № 3(95), p. 401-413
Klajnbard A., Szecsi P.B., Colov N.P., Andersen M.R., Jǿrgensen M., Bjǿrngaard B., Barfoed A., Haahr K., Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med. 2010. № 2(48), p. 237-248.
Ramsay M. Normal hematological changes during pregnancy and the puerperium // The Obstetric Hematology Manual / ed by S. Pavord, B. Hunt. New York: Cambridge University Press, 2010, p. 3-12.
Момот А.П., Кирющенков П.А., Трухина Д.А., Тараненко И.А., Томилина О.П., Пыхтеева М.В., Фадеева Н.И., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В., Белозеров Д.Е., Романов В.В. Референтные значения уровня и активности фактора Виллебранда, металлопротеиназы ADAMTS-13, активности тромбоцитов при физиологически протекающей беременности // Акушерство и гинекология. 2014. № 2, с. 46-52.
Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Изд. 3-е. М.: Изд-во Ньюдиамед, 2008, с. 292
Practical Hemostasis and Thrombosis. – 2nd ed. / ed. Be Key N., Makris M., O’Shaugh-nessy, Lillicrap D. – Oxford: Blackwell publishing Ltd, 2009, р. 311
Kruithof E.K., Tran-Thang C., Gudinchet A., Hauert J., Nicoloso G., Genton C., Welti H., Bachmann F. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors // Blood. 1987. № 2(69), p. 460-466
Blombäck M. Changesin blood coagulation and fibrinolysis during pregnancy and the menstrual cycle: new methods for detecting the changes // Adv. Contracept. 1991. № 7, p 259 -272
Uchikova E.H., Ledjev I.I. Changes in haemostasis during normal pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005. № 2 (119), р. 185-188
Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987, с. 288
Koelbe H., Kirchheimer J., Tatra G. Influence of delivery on plasminogen activator in-hibitor activity // J. Рerinat. Med. 1989. № 2(17), p. 107-111
Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции. Пер. с англ. Ред. Гаффни П.Дж., Балкув-Улютин С. М.: Изд-во Медицина, 1982. с. 240
Girolami A., Lazzaro A., Simioni P. Thrombotic manifestations in plasminogen defi-ciency and in plasminogen abnormalities // Thromb. Haemostas. 1988. № 3(60), p. 528
Hach-Wunderle V., Scharrer J., Lottenberg R. Congenital deficiency of plaminogen and its relationship to venous thrombosis // Thromb. Haemostas. 1988. № 2(59), p. 277-280
Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Изд. 2-е. М.: Изд-во Медицина, 1988. с. 528
Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: Изд-во ФормаТ, 2006. с. 208
Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство, 2010. с. 832
Borelli A., De Lucia D., Bernacchi M., Napolitano M, Di Domenico A, Felicetti M, Ferrara C, Meo D, Raffio R, Rivetti A, Sessa M, Tagliaferri A, Torella M. Haemocoagulative modifications correlated with pregnancy // Minerva Ginecol. 2006 Aug. № 4(58), p. 315-322.
Choi J.W., Pai S.H. Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy // Ann Hematol. 2002. № 11(81), p. 611-615
Meltzer M.E., Lisman T., de Groot P.G., Meijers J.C., le Cessie S., Doggen C.J., Rosendaal F.R. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 // Blood. 2010. № 1(116), p. 113-121
Maiello M., Torella M., Caserta L. Hypercoagulability during pregnancy: evidences for a thrombophilic state // Minerva Ginecol. 2006. № 5(58), p. 417-422
Ишутина Е.Ю. Состояние фибринолитической системы крови в первом тримест-ре беременности у женщин с привычным невынашиванием: Автореф. дис. канд. мед. наук. СпБ., 2004, с. 21
Lindoff C., Astedt B. Plasminogen activator of urokinase type and its inhibitor of pla-cental type in hypertensive pregnancies and in uterine growth retardation; possible markers of placental function // Am J Obstet Gynecol. 1994. № 1(171), p. 60-64
Booth N.A., Mac Gregor I.R., Hunter N.R., Bennett B. Plasminogen activator inhibitor from human endothelial cells. Purification and partial characterization // Eur J Biochem. 1987. № 6(165), p. 595-600.
Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. М.: Изд-во БИНОМ, 2007, с. 448
Saleh Y., Pawelec M., Siewinski M., Karmowski A., Sebzda T. Expression of urokinase plasminogen activator, its receptor and plasminogen activator inhibitor in the plasma of pathological pregnancy women // The Intern. J. Gynecol. Obstet. 2004. № 1(5). (ispub.com/IJGO/5/1/10594)
Estelles A., Gilabert J., Espana F., Aznar J., Gomez-Lechon M.J. Fibrinolysis in preeclampsia // Fibrinolysis. 1987. №. 1, p. 209-214
Момот А.П., Шойхет Я.Н., Молчанова И.В., Цывкина Л.П. Управление гемостазом при критических состояниях. Аргументы «за» и «против» фармакологического подавления фибринолиза в профилактике и купировании массивных кровотечений // Проблемы клинической медицины. 2011. № 3-4 (25), с. 98-104
Gleeson N.C., Buggy F., Sheppard B.L., Bonnar J. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding // Acta Ob-stet. Gynecol. Scand. 1994. № 3(73), p. 274-277
Юрченко Л.Н., Чернышев В.А., Гусев Е.Ю, Медвинский И.Д., Серов В.К. Си-стемное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии. Екатеринбург: УрО РАН, 2004, c. 82-92.
Condie R.G. Components of the haemostatic mechanism at birth in preeclampsia with particular reference to fetal growth retardation // Br. J. Obstet. Gynecol. 1976. №83, p. 943-947.
Howie P.W. Blood clotting and fibrinolysis in pregnancy // Postgrad. Med. J. 1979. №55, p. 362-366




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика