ГЛАВНАЯ ЖУРНАЛЫ СОБЫТИЯ ИЗДАНИЯ КОНГРЕСС О НАС КОНТАКТЫ  

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ
 
Ключевые слова: ЭКО, сниженный овариальный резерв, «болонские» критерии, корифоллитропин-альфа, частота наступления беременности.

Одной из самых значимых медикосоциальных проблем нашей страны, и мира в целом, является возрастающее количество бесплодных браков [1], которое ведет к существенному падению суммарного коэффициента рождаемости и снижению доли повторных рождений (рождений более одного ребенка) с 51% до 41% [2]. Тем более сложной и актуальной эта проблема становится в результате увеличения числа женщин со сниженным овариальным резервом, а следовательно, и низким репродуктивным потенциалом. По опубликованным данным исследований, недостаточный ответ на стимуляцию гонадотропинами в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) возникает более чем у 20% женщин до 35 лет [3].

Ситуация усугубляется также за счет увеличивающегося количества пациенток старшего репродуктивного возраста (более 37% – женщины старше 35 лет) [4]. Данные обстоятельства приводят к снижению процента наступления беременности и количества родов у этой категории женщин, а так же обусловливают низкую эффективность программ ЭКО [таб.1].

На лечение бесплодия направлены многие отрасли медицины, государствами обеспечиваются программы помощи для бесплодных пар, созданы ассоциации врачей во всем мире для решения данной проблемы. Немалая доля беременностей (до 6% – страны Европы и 0,3-0,7% – Россия) в мире наступает в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Обращает на себя внимание ежегодный прирост доли новорожденных от общего числа родов после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Согласно сведениям «Annual Register» (2011г.), число рожденных детей на начало цикла экстракорпорального

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


оплодотворения постоянно растет: с 14% в 1991 году до 24,5% в 2010 году. За последние 30 лет в мире родилось более 5 млн детей после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Из отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ): «В 2012 году, по данным МЗиСР, в России произошло 1 739 807 родов (в 2011 году – 1 641 100).

Таким образом, доля родов после ВРТ составила 0,77% (в 2011 году – 0,65 %). В 2012 году в России родилось 1902084 ребенка (в 2011 – 1796629), из них как минимум 15944 (0,84%) – в циклах ВРТ (в 2011 – 14533 (0,81%)». Количество циклов ВРТ так же возрастает с каждым годом: в период с 1995г. по 2012г. с 3690 до 62762

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


Основными причинами увеличения количества пациенток со сниженным овариальным резервом являются:
– социально-экономические (позднее формирование браков и отсрочка планирования рождения детей). Количество женщин старшего репродуктивного возраста (старше 35 лет) (диагр. №2), обращающихся в центры ЭКО, достигает почти 40% [4]; а по данным РАРЧ от 2000-2012 гг. процент пациенток, проходящих лечение методом экстракорпорального оплодотворения 35-и лет и старше, увеличился с 33,1% до 43,3% (диагр. №3).

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


– медицинские (преждевременное истощение яичников, связанное с хромосомными, генетическими, аутоиммунными и др. причинами, оперативные вмешательства на органах малого таза, химиолучевая и другая гонадотоксичная терапия, эндометриоз и др.), включают в данную группу женщин молодого возраста.

По данным работ, опубликованных в Human Reprodution за 2000-2009 года, количество женщин со сниженным ответом на стимуляцию суперовуляции при лечении методом ЭКО (без учета возраста) более 35%.

В настоящее время нет единого подхода к лечению пациенток со сниженным овариальным резервом, что во многом связанно со сложностями унифицированного определения критериев, выделяющих данную когорту женщин. В разных центрах для определения «сниженного овариального резерва» и «бедного ответа» используют свои параметры, учитывающие в одних случаях число созревающих фолликулов или число полученных ооцитов, в других – уровни гормонов в крови, число антральных фолликулов в яичниках на начало стимуляции, оценивают курсовую дозу затраченных гонадотропинов и т.д., что делает невозможным достоверный анализ статистических и клинических параметров. В связи с данными сложностями, ESHRE в 2011 году была создана рабочая группа, на которой были утверждены стандартные критерии для определения «сниженного овариального резерва» [6], которые так же были утверждены ASRM и были названы «болонскими критериями».

Проблема недостаточного ответа яичников на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО у женщин репродуктивного возраста волнует специалистов на протяжении длительного времени [7]. Первый случай «бедного ответа» на стимуляцию был описан более 30 лет назад [8,9]. Несмотря на многочисленные исследования и различные методы лечения, процент наступления беременности у женщин с плохим ответом на стимуляцию суперовуляции независимо от причин в среднем не превышает 10% [10].

Важную роль в показателе наступления беременности играет возраст пациентки, а так же количество полученных ооцитов [11,12,13]. По данным систематического обзора Human Reproduction 2011г., в старшей возрастной группе показатель наступления беременности снижается до 1,5-0%.

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


Специалисты разных отраслей и стран мира пытаются решить проблему «бедного ответа». Врачи осуществляют попытки улучшить результаты лечения методами ВРТ у данной категории пациенток путем применения различных схем стимуляции суперовуляции, предварительным назначением лютеинизирующего гормона, андрогенов, гормона роста, эстрогенов в лютеиновую фазу предыдущего цикла и других неспецифических средств [14]. Опубликовано множество научных работ «за» и «против» таких методик у данной категории пациенток как создание своего криобанка эмбрионов, хетчинг [15, 16], ежемесячные стимуляции суперовуляции, предимплантационная диагностика [17,18] и т.д.

Наиболее часто перед врачом стоит проблема выбора тактики лечения пациентки со сниженным овариальным резервом: проведение ЭКО в естественном (ЭКО-ЕЦ), не стимулированном цикле или попытка стимуляции суперовуляции высокими дозами ежедневных инъекций гонадотропинов (более 300 МЕ). Следует отметить, что метод ЭКО-ЕЦ отличает низкая частота наступления беременности даже у пациенток молодого возраста [20], поскольку треть фолликулов может не содержать полноценную яйцеклетку; здесь ниже процент оплодотворения, дробления эмбрионов и имплантации [19].

Результаты лечения с применением стимуляции супер-овуляции снижаются за счет получения малого количества ооцитов, отсутствия возможности селекционирования эмбрионов или невозможности проведения этапа переноса эмбрионов в полость матки из-за их отсутствия. И, как справедливо указывают некоторые авторы, отбор ооцитов и эмбрионов основывается не на показателе их качества, а лишь на характеристике жизнеспособности [21].

Во всем мире предпринимаются попытки повысить результаты лечения у пациенток со сниженным овариальным резервом. С появлением нового препарата пролонгированного действия, рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона, корифоллитропина-альфа, появилась возможность более простого и экономически доступного проведения цикла стимуляции. Новая молекула р-ФСГ состоит их фолликулостимулирующего гормона и карбокси-терминального пептида хорионического гонадотропина.

Данная молекула обладает потенциальным преимуществом при проведении стимуляции суперовуляции у пациенток со сниженным овариальным резервом благодаря своему фармакокинетическому профилю. Максимальная концентрация препарата в крови достигается в течение 25-45 часов после инъекции, а при применении ежедневных инъекций – через 5 дней стимуляции [22,23].

Исключение ежедневных инъекций высоких доз гонадотропинов является немаловажным психологическим фактором для пациентки, облегчает работу медицинского персонала, а также снижает материальные затраты на проведенный цикл лечения [24]. Однократное введение препарата поддерживает необходимый для роста фолликулов уровень циркулирующего ФСГ в крови на протяжении недели и, по данным множества мировых исследований, не снижает числа наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий [25].

Нами проводится исследование, в котором изучаются основные характеристики индуцированного цикла, при использовании разных протоколов стимуляции супер-овуляции у женщин со сниженным овариальным резервом. Примером для проведения данной работы были исследования в области применения корифоллитропина-альфа у данной категории женщин [26], которые указывают на возможный положительный результат в лечении бесплодия, исходя из особенностей фармакодинамики и фармакокинетики новой молекулы р-ФСГ [27,28].

На первом этапе нашего исследования была проведена работа по изучению структуры пациенток, нуждающихся в проведении лечения методом ЭКО, в зависимости от оценки овариального резерва, с учетом «болонских критериев», обратившихся в отделение вспомогательных репродуктивных технологий СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница». Из 570 пациенток, начинающих лечение методом ЭКО, 91 была со сниженным овариальным резервом (в соответствии с «болонскими критериями») (Диагр. №4). Из исследования были исключены программы донации ооцитов.

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


Была проанализирована частота применения стимуляции суперовуляции у данной группы пациенток и количество пациенток, где выбором тактики лечения врача стало проведение ЭКО в естественном, не индуцированном цикле. Из 191 пациентки стимуляцию суперовуляции начали 93 (с количеством антральных фолликулов на второй-третий день менструального цикла в яичниках два и более). ЭКО в естественном цикле – 98 (Диагр. №5). Изучена структура исходов в данных программах ВРТ (Диагр. №6, №7).

Проблема выбора тактики лечения женщин со сниженным овариальным резервом методами ВРТ


В настоящий момент в практику внедряются различные схемы лечения, препараты новых поколений и многое другое с единственной целью: преодолеть бесплодие у женщин со сниженным овариальным резервом. В нашем центре также ведется работа, направленная на улучшение результатов лечения методами ВРТ у данной категории пациенток. Одно из направлений этой работы – оптимизировать протокол стимуляции суперовуляции.

На данном этапе исследования проводится сравнительная оценка параметров индуцированного цикла при использовании пролонгированной и ежедневной формы р-ФСГ. Далее планируется проведение анализа эффективности различных схем стимуляции и экономических затрат на лечение.

На основании полученных клинико-эмбриологических и экономических показателей, предусмотренных в данном исследовании, планируется разработка практических рекомендаций по использованию разных протоколов стимуляции суперовуляции в программах ВРТ у пациенток со сниженным овариальным резервом.

На основании уже полученных нами данных, можно сделать вывод, что количество пациенток со сниженным овариальным резервом составляет более трети от всех обращающихся за помощью в центр лечения бесплодия. Только в половине случаев врач предпринимает попытку стимуляции суперовуляции, ожидая роста более, чем одного фолликула. Из них меньше чем в половине случаев для переноса в полость матки есть более, чем один эмбрион, а треть случаев в этой группе пациентов оканчивается отменой переноса эмбрионов.

При проведении ЭКО в естественном цикле лишь в 45% случаев есть эмбрион, пригодный для переноса в полость матки.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о сверхнизком уровне фертильности у данной категории женщин, что требует дальнейшего совершенствования схем стимуляции и, возможно, разработки новых лекарственных препаратов.

Литература:

Бутов В.И., Правовые основы и важнейшие направления демографической политики Российского государства // Демография: уч. пособ. Рекомендован Минобразования РФ. – М.: ИКЦ «МарТ», 2005, 1,3 п.л.
Кулаков В.И., Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006, с.616
Ubaldi F.M., Rienzi L., Ferrero S., et al. Management of poor responders in IVF // Reprod Biomed Online 2005; 10: 235-46 [PubMed]
Назаренко Т.А., Краснопольская К.В., «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО//«Бедный ответ». – М.: МЕДпресс-информ, 2012, с.80
Oudendijk J.F., Yarde F., Eijkemans M.J., Broekmans F.J., Broer S.L., The poor responder in IVF: is the prognosis always poor?// Hum Reprod Update 2012; Jan-Feb; 18(1):1-11
Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B. and on behalf of the ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition// ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitrofertilization: the Bologna criteria
Краснопольская К.В., Калугина А.С. Феномен «бедного» ответа яичников на стимуляторы суперовуляции в программах ЭКО (обзор литературы) // Пробл. репрод. 2004, №1, с.51-58
Garcia J.E., Jones G.S., Acosta A.A., Wright G. HMG / hCG follicular maturation for oocytes aspiration: phase II, 1981. // Fertil. Steril. 1983; 39: 174-179
Garcia-Velasco J.A., Isaza V., Requena A., Martínez-Salazar F.J., Landazábal A., Remohí J., Pellicer A., Simón C. High doses of gonadotrophins combined with stop versus non-stop protocol of GnRH analogue administration in low responder IVF patients: a prospective, randomized, controlled trial // Hum. Reprod. 2000; 15: 2292-2296
El-Toukhy T., Sunkara S.K., Coomarasamy A. et al. Outpatient hysteroscopy and subsequent IVF cycle outcome: a systematic review and meta-analysis. // Reprod Biomed Online, 2008, 16, pp.712-719
Haas J., Zilberberg E., Machtinger R., Kedem A., Hourvitz A., Orvieto R. Do poor-responder patients benefit from increasing the daily gonadotropin dose during controlled ovarianhyperstimulation for IVF? // Gynecol Endocrinol. 2014, Sep 16:1-4
Боярский К.Ю. Влияние возраста на частоту наступления беременности в программе ЭКО / К.Ю. Боярский // Пробл. репрод. 1999, № 1, с.33-37
Боярский К.Ю. Клиническое значение тестов определения овариального резерва в лечении бесплодия: автореф. дис. канд. мед. наук / К.Ю. Боярский. Санкт-Петербург, 2000, с.26
Никитин А.И. Фитоэстрогены – тератогенный фактор? // Пробл. репрод., 2011, №2, с.6-11
Schoolcraf W.B., Schlenker T., Gee M. et al. Assisted hatching in the treatment of poor prognosis in vitro fertilization candidates // Fertil. Steril., 1994, Vol. 63, N.3, P.551-554
Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников, М.: МЕДпресс-информ, 2011, с.271
Munne S., Sandalinas M., Escudero T., et al. Improved implantation after preimplantation genetic diagnosis of aneuploidy // Reprod. Biomed. Online, 2003, Vol.7, №1, P.91-97
Stevens J., Wale P., Surrey E.S. Is aneuploidy screening for patients aged 35 or over beneficial? A prospective randomized trial // Fertil. Steril., 2004, Vol. 82, P.249
Марченко Л.А., Бутарева Л.Б, Жахур Н.А. Преждевременная недостаточность функции яичников, как результат анеуплоидии половых хромосом (обзор литературы) // Пробл. репрод., 2010, №6, с. 30-38
Kedem A., Tsur A., Haas J., Yerushalmi G. Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified in patients with «genuine» poor response to controlled ovarian hyperstimulation? // Fertil. Steril. 2014 Jun;101(6):1624-8.
Lian F., Jiang X.Y. Effect of kuntai capsule on the number of retrieved oocytes, high-quality oocytes and embryos in in vitro fertilization of poor ovarian response patients. // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2014 Aug; 34(8): 917-21. Chinese
Fatemi H.M., Blockeel C., Devroey P. Ovarian stimulation: today and tomorrow. // Curr. Pharm. Biotechnol. 2012 Mar; 13(3):392-7
Fauser B., Alper M., Ledger W., Pharmacokinetics and follicular dynamics of corifollitropin alfa versus recombinant FSH during ovarian stimulation for IVF. // Reprod. Biomed Online. 2012 Jun 13;6: CD009577
Pouwer A.W., Farquhar C., Kremer J.A. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction. // Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13; 6:CD009577
Fatemi H.M., Doody K., Griesinger G., Witjes H., Mannaerts B. High ovarian response does not jeopardize ongoing pregnancy rates and increases cumulative pregnancy rates in a GnRH-antagonist protocol. // Hum. Reprod. 2013 Feb; 28(2):442-52. doi: 10.1093/humrep/des389. Epub 2012 Nov 7
Polyzos N.P., Camus M., Llacer J., Pantos K., Tournaye H. Corifollitropin α followed by menotropin for poor ovarian responders’ trial (COMPORT): a protocol of a multicentre randomised trial. // BMJ Open. 2013 Jun 20;3(6)
Polyzos N.P., De Vos M., Corona R., Vloeberghs V., Ortega-Hrepich C., Stoop D., Tournaye H. Addition of highly purified HMG after corifollitropin alfa in antagonist-treated poor ovarian responders: a pilot study. // Hum. Reprod. 2013 May; 28(5):1254-60
Polyzos N.P., De Vos M., Corona R., Vloeberghs V., Ortega-Hrepich C. Corifollitropin alfa followed by rFSH in a GnRH antagonist protocol for poor ovarian responder patients: an observation er patients: an observational pilot study. // Fertil. Steril. 2013 Feb; 99(2):422-6




 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  .  
 

Copyright (C) Репродуктивная медицина. Научно-практический журнал
г. Алматы, Алмалинский район, ул. Байтурсынова 79.
Тел.: +7 (727) 250 00 11, skype: medmedia.kz, e-mail: info@medmedia.kz
   
 
Яндекс.Метрика