Облако тегов

Андрология (3) Бесплодие (6) История медицины (4) Лапароскопия (1) Мозаицизм (1) ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (1) Перговерис (1) Преждевременная недостаточность яичников (1) ЭКО (6) Эндометриоз (3) бластоциста (2) вспомогательные репродуктивные технологии (4) гетеротопическая маточная и шеечная беременность (1) гинекология (2) гистероскопия (2) донация ооцитов (1) заместительная гормональная терапия (1) климактерические расстройства (1) климактерический период (1) клиническая беременность (2) контролированная стимуляция яичников (1) контролируемая стимуляция суперовуляции (1) криоконсервация эмбрионов (2) культивирование эмбрионов (1) менопауза (1) менопаузальный гонадотропин человека (1) минерально – витаминный комплекс Эмфетал (1) миома матки (2) невынашивание беременности (2) обмен опытом (2) окклюзия подвздошных артерий (1) органосохраняющее оперативное лечение (1) перистальтика (1) подготовка эндометрия (1) постменопауза (2) пролапс гениталий (2) ретроспективный анализ (2) трансдермальный натуральный эстроген (1) фармакоэкономический анализ (1) фоликулостимулирующий гормон (1) фоноэнтерография (1) хромосомный мозаицизм (1) экстракорпоральное оплодотворение (2) эндометрий (2) энтеро-энтеральный тормозной рефлекс (1)

Реклама

ВРТ и репродуктивные маркеры

                                                     Введение
Проблема диагностики и лечения бесплодия остается актуальной, несмотря на существенные успехи репродуктивной медицины. Вместе с тем, частота применения ВРТ продолжает оставаться низкой.
 Это связано с недостаточной осведомленностью населения об эффективности лечения бесплодия с помощью ВРТ, а так же финансовыми факторами.
Анализируя успешность ВРТ-технологий, нами применены известные маркеры репродукции: Антимюллеров  гормон (АМГ, ингибирующая субстанция Мюллера), который относится к семейству белков трансформирующего фактора роста бета (ТGFb), был известен много лет как важный белок, вовлеченный в половую дифференцировку в ранний эмбриональный период .
У женщин АМГ вырабатывается гранулезными клетками ранних развивающихся фолликулов и способен ингибировать инициирование роста примордиальных фолликулов и ФСГ-индуцированных фолликулов. Фолликулы диаметром 5-8 мм вносят наибольший вклад в уровень АМГ в плазме крови, по первым оценкам, 60% концентрации АМГ [1].
Так как АМГ экспрессируется на протяжении фолликулогенеза от стадии первичных фолликулов до стадии антральных, используется сывороточный уровень  АМГ (сАМГ отражает как количество, так и качество фолликулов, и, таким образом, может быть маркером овариального резерва (ОВР) в репродуктивной функции женщины)[1]. Измерение  АМГ дает возможность оценить реальный ОВР женщины. АМГ является измеримым показателем от рождения до перименопаузы с пиком в середине 20-ти лет.     
АМГ обязателен в протоколе исследования  в ВРТ, его количественное содержание определяет  не только снижение овариального резерва в позднем возрасте, но и риск  гиперответа на стимуляцию яичников при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Его уровень заметно повышается при СПКЯ и может иметь диагностическое значение при этом заболевании. АМГ начал использоваться в клинической практике ВРТ в связи с плохим ответом яичников с 1993 г.  АМГ ингибирует фолликулогенез всей когорты фолликул (кроме доминантного) за счет  снижения чувствительности фолликулостимулирующего гормона, и может приводить к ановуляции при (СПКЯ) при котором уровень АМГ, как правило, повышен.
По литературным данным известно, что АМГ является маркером овариального резерва только среди женщин 25-ти  лет и старше [1]. Уровень АМГ снижается с возрастом, поэтому его  содержание в крови важно для овариального резерва (ОВР).
   Низкий уровень АМГ связан с результатами ВРТ, и женщины с низким с АМГ меньше 1,5  нг/мл  имеют средний  ответ на стимуляцию суперовуляции. Аналогично, пациентам со сниженным ОВР, выверенным по повышенному  уровню (ФСГ). В связи с этим, женщина, которая подвергается процедурам циклов ВРТ и имеет низкий уровень  АМГ, может рассматриваться в группе риска, с прогнозом плохого ответа, независимо от уровня ФСГ и должна быть проинформирована о высокой вероятности  отмены стимуляции суперовуляции в цикле ВРТ. Для женщин старше 40 лет, в первом цикле ВРТ (японская популяция) для прогноза плохого ответа яичников (-3 полученных ооцитов) оптимальный уровень cut-off АМГ составляет 1,0 нг\мл [1].
Маркерами  репродукции кроме АМГ, являются также:                                                           Лютенизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий  гормон (ФСГ),                                           возраст женщины. Выведен  индекс овариального ответа (ИОО = АМГ+КАФ/Возраст пациентки) как показатель для  прогнозирования ответа на стимуляцию суперовуляции [1].

                                            Материалы и методы
Проведен  анализ репрезентативной выборки протоколов  ВРТ в  клинике «Семейный врач и Со», отделение ВРТ, 63 пациентки с бесплодием, в возрасте  от 25 до 45лет (39,8_+ 3,5 лет), длительность бесплодия 6,5 _+ 3,5 лет, первичное бесплодие —  у 71,4% женщин, вторичное бесплодие  у 69,9% женщин,  нарушение менструального цикла по типу опсоменореи наблюдалось у 15,8% женщин, индекс массы тела был в норме у 67% женщин, ожирение диагностировано в 37 %  случаев. Мультифолликулярные яичники с синдромом СПКЯ определены по УЗИ у 2%  обследуемых пациенток. Сниженный овариальный резерв имел место у 15 пациенток, и составил 10,8 %.  Пациентки были разделены на две группы, первую составили женщины в возрасте от 25 до 35 лет, вторую  группу женщины от 35 до 45 лет.

Таблица 1 — Средний уровень показателей в двух группах


Группа. АМГ ФСГ ЛГ
25-35 лет 2,7 нг/мл 6,9 нмоль/мл 5,9 нмоль/мл
35-45 лет 1,3 нг/мл 10,2 нмоль/мл 9,8 нмоль/мл

Таблица 2 — Показатели ИОО и живорождения в двух группах.

Группа ИОО Живорождение (Home baby)
25-35 лет 3,01 у.е. 26%
35-45 лет 1,37 у.е. 3%

                                              
Пациентки были разделены на две группы, первую составили женщины в возрасте от 25 до 35 лет, вторую группу женщины от 35 до 45 лет.

 Из общего количества пациенток трубный фактор был у 30%  женщин, сочетанный  у 57,5 %, другие факторы составили 28 % (среди них эндометриоз, синдром поликистозных яичников, частые оперативные вмешательства на матку). Донация ооцитов и эмбрионов составила 32%.
Спермограмма супругов была в пределах допустимой нормы. Критериями оценки овариального резерва, как маркеров репродукции пациенток являлись показатели АМГ, ФСГ, ЛГ и индекс овариального ответа (ИОО).
Проведен анализ АМГ и индекса овариального резерва, в возрастных категориях  двух групп. Суперовуляция проводилась по короткому протоколу с использованием как мочепаузальных так и рекомбинантных гонадотропинов (РФСГ), с использовались (ГнРг) триггер овуляции 10.000 МЕ прегнил. Эмбриологический протокол: проводилось культивирование эмбрионов до 5-го дня, которые потом переносились пациенткам в количестве одной бластоцисты хорошего качества (оценка по Гарднеру).

                                          Результаты исследования

Средний уровень AMГ у женщин в возрасте от 25 до  35 лет составляет 2,7 нг/мл, а процент живорождений составил 26%. В группе женщин старшего возраста (35-45 лет) уровень АМГ снизился до 1,3 нг/мл, а процент живорождения составил 3%, что согласуется с литературными данными, что этот показатель являлся наиболее надежным предиктором «бедного» ответа яичников в циклах IVF (чувствительность 80% и специфичность 85%), отражающим величину овариального резерва.
  Уровень AMГ< 1.0 нг/мл указывает на сниженный овариальный резерв, особенно, в сочетании с низким количеством антральных фолликулов (< 8-10).
Было показано, что АМГ предсказывает многоплоидную беременность в циклах у женщин старше

34 лет с переносом больше одного эмбриона.

Обследовано 63 женщины, разделенных на две группы по возрастам. Первая группа от 25 до 35 лет (средний возраст 32 года) и вторая группа от 35 до 45 лет (средний возраст 39 лет).  
Показатель АМГ внутри второй группы составил 1,3 нг/мл.    
Показатель АМГ внутри первой группы составил 2,7 нг/мл.  
Процент живорождений в I группе (средний возраст 32 года) составил 26%, во II группе (средний возраст 39 лет) процент живорождений составил 3%.


   

                                     

Выводы и обсуждение 
AMГ — относительно новый и чувствительный параметр для определения овариального резерва в отличие от других эндокринных показателей, поскольку его величина не зависит от менструального цикла, поэтому он является основным маркером репродукции [2].
Уровень AMГ надежно отражает величину овариального резерва, поскольку гормон продуцируется непосредственно гранулезными клетками фолликулов, коррелирует с числом антральных фолликулов и не зависит от менструального цикла [3].
В комбинации АМГ с маркером индекса овариального ответа можно прогнозировать ответ яичников на стимуляцию.  Наряду с АМГ, индекс овариального ответа может использоваться как показатель исходного лечения при ВРТ.
У женщин с ожирением в позднем репродуктивном возрасте уровни AMГ ≈ на 65 % ниже по сравнению с женщинами с нормальным весом. Повышенные же уровни AMГ выявляются у женщин с синдромом поликистозных яичников и коррелируют с повышением риска гиперстимуляции яичников у таких пациенток.

—  На основании полученных данных , которые согласуются с исследованиями других авторов, АМГ, ИОО и возраст являются основными критериями живорождения и должны учитываться в протоколах стимуляции ВРТ, как основные маркеры репродукции.
—  Женщины имеют успешный исход ВРТ, когда уровни показателей АМГ выше: женщины с уровнем АМГ выше 2,7 нг/мл имеют самую высокую частоту живорождений.
—  Исследования АМГ в комбинации с ИОО дают хороший прогноз в схемах стимуляции яичников как цена/качество, и могут быть использованы для контроля выбора медикаментов и модуляции дозы в каждом конкретном случае персонально.
—  Эффект успешного прогноза ВРТ снижается при превышении АМГ выше 5 нг/мл уменьшая процент живорождения. В первой группе частота живорождений составила 9 живорождений на 34 цикла, во второй группе 1 живорождение на 29 циклов


Список литературы

1. БиоХимМак «Маркеры репродукции» ; «Использование АМГ во вспомогательных технологиях», «Связь АМГ с возрастом».
2. Cook CL, Siow Y, Taylor S, et al. «Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles». Fertil Steril 2002; 73(4):859-861.
3. Nelson SM et al. «Anti-Mullerian hormone based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception». Human Reproduction 2009; 1: 1-9

4. Денисова В.М., Исакова Э.В., Корсак В.С. Подходы к поддержке лютеиновой фазы в программах ВРТ (обзор литературы)// Репродуктивная медицина . –  2018. –  № 1(34). –  С. 48–53. – С.12-22.

5. Нигматова Н. П., Абдильманова Б.Ж., Кажибеков К.Б., Калдарбекова Б. Б., Локшин В.Н.
Новые возможности в сфере ВРТ// Репродуктивная медицина . –  2018. –  № 3(36). –  С. 15–20.

6.  Фельдберг Д. Тайна и важность поддержки лютеиновой фазы во вспомогательной репродуктивной технологии // Репродуктивная медицина . –  2018. –  № 4(37). –  С. 29–30.

References

1. BioHimMak «Markeryi reproduktsii» ; «Ispolzovanie AMG vo vspomogatelnyih tehnologiyah», «Svyaz AMG s vozrastom».

2. Cook CL, Siow Y, Taylor S, et al. «Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles». Fertil Steril 2002; 73(4):859-861.

3. Nelson SM et al. «Anti-Mullerian hormone based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception». Human Reproduction 2009; 1: 1-9

4. Denisova V.M., Isakova E.V., Korsak V.S. Podhodyi k podderzhke lyuteinovoy fazyi v programmah VRT (obzor literaturyi)// Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 1(34). – S. 48–53. – S.12-22.

5. Nigmatova N. P., Abdilmanova B.Zh., Kazhibekov K.B., Kaldarbekova B. B., Lokshin V.N.

Novyie vozmozhnosti v sfere VRT// Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 3(36). – S. 15–20.

6. Feldberg D. Tayna i vazhnost podderzhki lyuteinovoy fazyi vo vspomogatelnoy reproduktivnoy tehnologii // Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 4(37). – S. 29–30.