Отправить рукопись.jpg "Архив журнала")
Введение
Проблема
диагностики и лечения бесплодия остается актуальной, несмотря на существенные
успехи репродуктивной медицины. Вместе с тем, частота применения ВРТ продолжает
оставаться низкой.
Это связано с недостаточной
осведомленностью населения об эффективности лечения бесплодия с помощью ВРТ, а
так же финансовыми факторами.
Анализируя успешность ВРТ-технологий, нами применены известные маркеры
репродукции: Антимюллеров гормон (АМГ,
ингибирующая субстанция Мюллера), который относится к семейству белков
трансформирующего фактора роста бета (ТGFb), был известен много лет как важный
белок, вовлеченный в половую дифференцировку в ранний эмбриональный период .
У женщин АМГ вырабатывается гранулезными клетками ранних развивающихся
фолликулов и способен ингибировать инициирование роста примордиальных
фолликулов и ФСГ-индуцированных фолликулов. Фолликулы диаметром 5-8 мм вносят
наибольший вклад в уровень АМГ в плазме крови, по первым оценкам, 60%
концентрации АМГ [1].
Так как АМГ экспрессируется на протяжении фолликулогенеза от стадии первичных
фолликулов до стадии антральных, используется сывороточный уровень АМГ (сАМГ отражает как количество, так и
качество фолликулов, и, таким образом, может быть маркером овариального резерва
(ОВР) в репродуктивной функции женщины)[1]. Измерение АМГ дает возможность оценить реальный ОВР
женщины. АМГ является измеримым показателем от рождения до перименопаузы с
пиком в середине 20-ти лет.
АМГ обязателен в протоколе исследования
в ВРТ, его количественное содержание определяет не только снижение овариального резерва в
позднем возрасте, но и риск гиперответа
на стимуляцию яичников при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Его уровень
заметно повышается при СПКЯ и может иметь диагностическое значение при этом
заболевании. АМГ начал использоваться в клинической практике ВРТ в связи с
плохим ответом яичников с 1993 г. АМГ
ингибирует фолликулогенез всей когорты фолликул (кроме доминантного) за счет снижения чувствительности
фолликулостимулирующего гормона, и может приводить к ановуляции при (СПКЯ) при
котором уровень АМГ, как правило, повышен.
По литературным данным известно, что АМГ является маркером овариального резерва
только среди женщин 25-ти лет и старше
[1]. Уровень АМГ снижается с возрастом, поэтому его содержание в крови важно для овариального
резерва (ОВР).
Низкий уровень АМГ связан с
результатами ВРТ, и женщины с низким с АМГ меньше 1,5 нг/мл
имеют средний ответ на стимуляцию
суперовуляции. Аналогично, пациентам со сниженным ОВР, выверенным по
повышенному уровню (ФСГ). В связи с
этим, женщина, которая подвергается процедурам циклов ВРТ и имеет низкий
уровень АМГ, может рассматриваться в
группе риска, с прогнозом плохого ответа, независимо от уровня ФСГ и должна
быть проинформирована о высокой вероятности
отмены стимуляции суперовуляции в цикле ВРТ. Для женщин старше 40 лет, в
первом цикле ВРТ (японская популяция) для прогноза плохого ответа яичников (-3
полученных ооцитов) оптимальный уровень cut-off АМГ составляет 1,0 нг\мл [1].
Маркерами репродукции кроме АМГ,
являются также: Лютенизирующий
гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий
гормон (ФСГ),
возраст женщины. Выведен индекс
овариального ответа (ИОО = АМГ+КАФ/Возраст пациентки) как показатель для прогнозирования ответа на стимуляцию
суперовуляции [1].
Материалы и методы
Проведен анализ репрезентативной
выборки протоколов ВРТ в клинике «Семейный врач и Со», отделение ВРТ,
63 пациентки с бесплодием, в возрасте от
25 до 45лет (39,8_+ 3,5 лет), длительность бесплодия 6,5 _+ 3,5 лет, первичное
бесплодие — у 71,4% женщин, вторичное
бесплодие у 69,9% женщин, нарушение менструального цикла по типу
опсоменореи наблюдалось у 15,8% женщин, индекс массы тела был в норме у 67%
женщин, ожирение диагностировано в 37 %
случаев. Мультифолликулярные яичники с синдромом СПКЯ определены по УЗИ
у 2% обследуемых пациенток. Сниженный
овариальный резерв имел место у 15 пациенток, и составил 10,8 %. Пациентки были разделены на две группы,
первую составили женщины в возрасте от 25 до 35 лет, вторую группу женщины от 35 до 45 лет.
Таблица 1 — Средний уровень показателей в двух группах
| Группа. | АМГ | ФСГ | ЛГ |
| 25-35 лет | 2,7 нг/мл | 6,9 нмоль/мл | 5,9 нмоль/мл |
| 35-45 лет | 1,3 нг/мл | 10,2 нмоль/мл | 9,8 нмоль/мл |
Таблица 2 — Показатели ИОО и живорождения в двух
группах.
| Группа | ИОО | Живорождение (Home baby) |
| 25-35 лет | 3,01 у.е. | 26% |
| 35-45 лет | 1,37 у.е. | 3% |
Пациентки были разделены на две группы, первую составили женщины в возрасте от
25 до 35 лет, вторую группу женщины от 35 до 45 лет.
Из общего
количества пациенток трубный фактор был у 30%
женщин, сочетанный у 57,5 %,
другие факторы составили 28 % (среди них эндометриоз, синдром поликистозных
яичников, частые оперативные вмешательства на матку). Донация ооцитов и
эмбрионов составила 32%.
Спермограмма супругов была в пределах допустимой нормы. Критериями оценки
овариального резерва, как маркеров репродукции пациенток являлись показатели
АМГ, ФСГ, ЛГ и индекс овариального ответа (ИОО).
Проведен анализ АМГ и индекса овариального резерва, в возрастных
категориях двух групп. Суперовуляция
проводилась по короткому протоколу с использованием как мочепаузальных так и
рекомбинантных гонадотропинов (РФСГ), с использовались (ГнРг) триггер овуляции
10.000 МЕ прегнил. Эмбриологический протокол: проводилось культивирование эмбрионов
до 5-го дня, которые потом переносились пациенткам в количестве одной
бластоцисты хорошего качества (оценка по Гарднеру).
Результаты исследования
Средний уровень AMГ у женщин в возрасте от 25 до 35 лет составляет 2,7 нг/мл, а процент
живорождений составил 26%. В группе женщин старшего возраста (35-45 лет)
уровень АМГ снизился до 1,3 нг/мл, а процент живорождения составил 3%, что
согласуется с литературными данными, что этот показатель являлся наиболее
надежным предиктором «бедного» ответа яичников в циклах IVF (чувствительность
80% и специфичность 85%), отражающим величину овариального резерва.
Уровень AMГ< 1.0 нг/мл указывает на
сниженный овариальный резерв, особенно, в сочетании с низким количеством
антральных фолликулов (< 8-10).
Было показано, что АМГ предсказывает многоплоидную беременность в циклах у
женщин старше
34 лет с переносом больше одного эмбриона.
| Обследовано 63 женщины, разделенных на две группы по возрастам. Первая группа от 25 до 35 лет (средний возраст 32 года) и вторая группа от 35 до 45 лет (средний возраст 39 лет). |
| Показатель АМГ внутри второй группы составил 1,3 нг/мл. |
| Показатель АМГ внутри первой группы составил 2,7 нг/мл. |
|
Процент живорождений в I группе (средний возраст
32 года) составил 26%, во II группе (средний возраст 39 лет) процент
живорождений составил 3%. |
Выводы
и обсуждение
AMГ
— относительно новый и чувствительный параметр для определения овариального
резерва в отличие от других эндокринных показателей, поскольку его величина не
зависит от менструального цикла, поэтому он является основным маркером
репродукции [2].
Уровень AMГ надежно отражает величину овариального резерва, поскольку гормон
продуцируется непосредственно гранулезными клетками фолликулов, коррелирует с
числом антральных фолликулов и не зависит от менструального цикла [3].
В комбинации АМГ с маркером индекса овариального ответа можно прогнозировать
ответ яичников на стимуляцию. Наряду с
АМГ, индекс овариального ответа может использоваться как показатель исходного
лечения при ВРТ.
У женщин с ожирением в позднем репродуктивном возрасте уровни AMГ ≈ на 65 %
ниже по сравнению с женщинами с нормальным весом. Повышенные же уровни AMГ
выявляются у женщин с синдромом поликистозных яичников и коррелируют с
повышением риска гиперстимуляции яичников у таких пациенток.
— На основании полученных данных , которые
согласуются с исследованиями других авторов, АМГ, ИОО и возраст являются
основными критериями живорождения и должны учитываться в протоколах стимуляции
ВРТ, как основные маркеры репродукции.
— Женщины имеют успешный исход ВРТ,
когда уровни показателей АМГ выше: женщины с уровнем АМГ выше 2,7 нг/мл имеют
самую высокую частоту живорождений.
— Исследования АМГ в комбинации с ИОО
дают хороший прогноз в схемах стимуляции яичников как цена/качество, и могут
быть использованы для контроля выбора медикаментов и модуляции дозы в каждом
конкретном случае персонально.
— Эффект успешного прогноза ВРТ
снижается при превышении АМГ выше 5 нг/мл уменьшая процент живорождения. В
первой группе частота живорождений составила 9 живорождений на 34 цикла, во
второй группе 1 живорождение на 29 циклов
Список литературы
1. БиоХимМак «Маркеры
репродукции» ; «Использование АМГ во вспомогательных технологиях», «Связь АМГ с
возрастом».
2. Cook CL, Siow Y, Taylor S, et
al. «Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles».
Fertil Steril 2002; 73(4):859-861.
3. Nelson SM et al. «Anti-Mullerian hormone based approach to controlled
ovarian stimulation for assisted conception». Human Reproduction 2009; 1: 1-9
4. Денисова В.М., Исакова Э.В., Корсак В.С. Подходы к поддержке лютеиновой фазы в программах ВРТ (обзор литературы)// Репродуктивная медицина . – 2018. – № 1(34). – С. 48–53. – С.12-22.
5. Нигматова Н. П., Абдильманова
Б.Ж., Кажибеков К.Б., Калдарбекова Б. Б., Локшин В.Н.
Новые возможности в сфере ВРТ// Репродуктивная медицина . – 2018. –
№ 3(36). – С. 15–20.
6. Фельдберг Д. Тайна и важность поддержки лютеиновой фазы во вспомогательной репродуктивной технологии // Репродуктивная медицина . – 2018. – № 4(37). – С. 29–30.
References
1. BioHimMak «Markeryi reproduktsii» ; «Ispolzovanie AMG vo vspomogatelnyih tehnologiyah», «Svyaz AMG s vozrastom».
2. Cook CL, Siow Y, Taylor S, et al. «Serum Mullerian inhibiting substance levels during normal menstrual cycles». Fertil Steril 2002; 73(4):859-861.
3. Nelson SM et al. «Anti-Mullerian hormone based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception». Human Reproduction 2009; 1: 1-9
4. Denisova V.M., Isakova E.V., Korsak V.S. Podhodyi k podderzhke lyuteinovoy fazyi v programmah VRT (obzor literaturyi)// Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 1(34). – S. 48–53. – S.12-22.
5. Nigmatova N. P., Abdilmanova B.Zh., Kazhibekov K.B., Kaldarbekova B. B., Lokshin V.N.
Novyie vozmozhnosti v sfere VRT// Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 3(36). – S. 15–20.
6. Feldberg D. Tayna i vazhnost podderzhki lyuteinovoy fazyi vo vspomogatelnoy reproduktivnoy tehnologii // Reproduktivnaya meditsina . – 2018. – # 4(37). – S. 29–30.
