Влияние супрафизиологических уровней эстрадиола при контролируемой овариальной стимуляции на рецептивность эндометрия: обзор литературы
DOI:
https://doi.org/10.37800/RM.1.2026.672Ключевые слова:
контролируемая овариальная стимуляция (КОС), эстрадиол, рецептивность эндометрия, вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), окно имплантации, freeze-all, гиперэстрогенияАннотация
Актуальность: Супрафизиологические уровни эстрадиола (Е2), индуцируемые контролируемой овариальной стимуляцией (КОС), формируют субоптимальное преимплантационное микроокружение и снижают рецептивность эндометрия.
Цель исследования – изучить ассоциацию супрафизиологических концентраций эстрадиола в циклах КОС с изменениями морфологического, транскриптомного и иммунного профиля эндометрия и определить пороговые уровни E2, значимые для выбора стратегии переноса эмбрионов.
Материалы и методы: Поиск литературы выполнен в международных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science и Google Scholar (2014-2025 гг.). Включены клинические и экспериментальные исследования, систематические обзоры и метаанализы, оценивающие влияние супрафизиологических уровней E2 на эндометрий в циклах КОС. Исключались исследования с низким уровнем доказательности, малой выборкой, отсутствием количественной оценки E2 и тезисы конференций. В итоговый анализ включены 30 публикаций из более чем 120 отобранных. Проанализирована связь пиковых уровней E2 с клиническими исходами вспомогательных репродуктивных технологий.
Результаты: Супрафизиологические уровни эстрадиола ≥3000-4000 пг/мл (11 010-14 680 пмоль/л) ассоциированы с железисто-стромальной диссинхронией и ультраструктурными изменениями эндометрия, включая преждевременное формирование пиноподий, что приводит к смещению окна имплантации. На молекулярном уровне выявлена дизрегуляция ключевых генов рецептивности (HOXA11, LIF, CDH1), при этом совпадение транскриптомного профиля со спонтанным циклом составляет лишь 46%. Иммунологические изменения включают восьмикратное увеличение популяции B-клеток и модификацию фенотипа маточных NK-клеток. Клинически уровни E2 >2500-3000 пг/мл (9175-11 010 пмоль/л) ассоциированы с повышенным риском плацентарных нарушений и низкой массой тела новорождённых, а при E2 >6000 пг/мл (22 020 пмоль/л) наблюдается снижение кумулятивной частоты живорождения.
Заключение: Унифицированный подход к переносу эмбрионов в условиях КОС является неоптимальным. Персонализация тактики с учётом уровня E2 в день триггера имеет принципиальное значение: при концентрации E2 > 2000 пг/мл (7340 пмоль/л) для бластоцист и >3900 пг/мл (14 313 пмоль/л) для эмбрионов третьих суток стратегия «freeze-all» способствует повышению эффективности имплантации и снижению акушерских рисков.
Библиографические ссылки
1. Zhang W, Tian Y, Xie D, Miao Y, Liu J, Wang X. The impact of peak estradiol during controlled ovarian stimulation on the cumulative live birth rate of IVF/ICSI in non-PCOS patients. J Assist Reprod Genet. 2019; 36(11):2333-2344.
https://doi.org/10.1007/s10815-019-01568-w
2. Zhao D, Xiao H, Ouyang G, Fang Y, Ding Q, Niu Y, Zou J, Liu Y, Shang X, Wang Z, Chen Z-J, Liu L, Wei D. The threshold of estradiol level for fresh embryo transfer differs between blastocyst and cleavage-stage embryo. Acta Obstet Gynecol Scand. 2025; 00: 1-11.
https://doi.org/10.1111/aogs.70101
3. Huang W, Wei L, Tang J, Nong L, Tang N, Wen Q, Qin Z, Xu L, Li J, Fan L. Impact of relative estradiol changes during ovarian stimulation on blastocyst formation and live birth in assisted reproductive technology. Sci Rep. 2025;15:922.
https://doi.org/10.1038/s41598-025-00200-5
4. Chemerinski A, Shen M, Valero Pacheco N, Zhao Q, Murphy T, George L, Lemenze A, Sherman L, Heller D, Chen X, Wu T, McGovern PG, Morelli SS, Arora R, Beaulieu AM, Douglas NC. The impact of ovarian stimulation on the human endometrial microenvironment. Hum Reprod. 2024;39(5):1023-1041.
https://doi.org/10.1093/humrep/deae048
5. Anckaert E, Jank A, Petzold J, Rohsmann F, Paris R, Renggli M, Schönfeld K, Schiettecatte J, Kriner M. Extensive monitoring of the natural menstrual cycle using the serum biomarkers estradiol, luteinizing hormone and progesterone. Pract Lab Med. 2021;25: e00211.
https://doi.org/10.1016/j.plabm.2021.e00211
6. Verdonk SJE, Vesper HW, Martens F, Sluss PM, Hillebrand JJ, Heijboer AC. Estradiol reference intervals in women during the menstrual cycle, postmenopausal women and men using an LC-MS/MS method. Clin Chim Acta. 2019;495:198-204.
https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.04.062
7. Chen X, Chen F, Wu S, Lv P, Li P. Vaginal microbiota alterations under supraphysiological estradiol state during IVF-ET and its association with reproductive outcomes. BMC Microbiol. 2025;25:500.
https://doi.org/10.1186/s12866-025-04242-7
8. Andersen CY, Ezcurra D. Human steroidogenesis: implications for controlled ovarian stimulation with exogenous gonadotropins. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:128.
https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-128
9. Kim SW, Han SJ, Han JY, Kim H, Ku SY, Suh CS. Predictor for supraphysiologic serum estradiol elevation on hCG triggering day of controlled ovarian stimulation using letrozole and gonadotropins in women with estrogen dependent cancers. PLoS One. 2020;15(10): e0240870.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0240870
10. Bourgain C, Devroey P. The endometrium in stimulated cycles for IVF. Hum Reprod Update. 2003;9(6):515-522.
https://doi.org/10.1093/humupd/dmg045
11. Rodriguez Purata J, Polyzos NP. The endometrium during and after ovarian hyperstimulation and the role of segmentation of infertility treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(1):61-75.
https://doi.org/10.1016/j.beem.2018.09.003
12. Bourdon M, Maignien C, Ouazana M, Kefelian F, Marcellin L, Patrat C, Pocate-Cheriet K, Chapron C, Santulli P. Oestradiol and reproductive outcomes in ART: when too much of a good thing hurts. Reprod Biomed Online. 2025 Dec;51(6):105131.
https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2025.105131
13. Basir GS, Wai sum O, Ng EHY, Ho PC. Morphometric analysis of peri-implantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001;16(3):435-440.
https://doi.org/10.1093/humrep/16.3.435
14. Zapantis G, Szmyga MJ, Rybak EA, Meier UT. Premature formation of nucleolar channel systems indicates advanced endometrial maturation following controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod. 2013;28(12):3292-3300.
https://doi.org/10.1093/humrep/det358
15. Zhang Y, Chen Q, Zhang H, Wang Q, Li R, Jin Y, Wang H, Ma T, Qiao J, Duan E. Aquaporin-dependent excessive intrauterine fluid accumulation is a major contributor in hyper-estrogen induced aberrant embryo implantation. Cell Res. 2015;25(1):139-143.
https://doi.org/10.1038/cr.2014.139
16. de Oliveira V, Schaefer J, Abu-Rafea B, Vilos GA, Vilos AG, Bhattacharya M, Radovick S, Babwah AV. Uterine aquaporin expression is dynamically regulated by estradiol and progesterone and ovarian stimulation disrupts embryo implantation without affecting luminal closure and uterine receptivity. Mol Hum Reprod. 2020;26(3):154-166.
https://doi.org/10.1093/molehr/gaaa007
17. Li L, Wang P, Liu S, Bai X, Zou B, Li Y. Transcriptome sequencing of endometrium revealed alterations in mRNAs and lncRNAs after ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet. 2019;36(1):21-32.
https://doi.org/10.1007/s10815-019-01616-5
18. Ullah K, Ur Rahman T, Pan HT, Guo MX, Dong XY, Liu J, Jin LY, Cheng Y, Ke ZH, Ren J, Lin XH, Qiu XX, Wang TT, Huang HF, Sheng JZ. Serum estradiol levels in controlled ovarian stimulation directly affect the endometrium. J Mol Endocrinol. 2017;59(2):105-119.
https://doi.org/10.1530/JME-17-0036
19. Xiong Y, Hu L, Zhang T, Wang M, Xu H, Li TC, Sun Y, Wang CC. Effects of high progesterone in in-vitro fertilization cycle on DNA methylation and gene expression of adhesion molecules on endometrium during implantation window. J Assist Reprod Genet. 2020;37(1):33-43.
https://doi.org/10.1007/s10815-019-01623-6
20. Stilley JAW, Segaloff DL. FSH actions and pregnancy: looking beyond ovarian FSH receptors. Endocrinology. 2018;159(12):4033-4042.
https://doi.org/10.1210/en.2018-00497
21. Royster GD 4th, Krishnamoorthy K, Csokmay JM, Yauger BJ, Chason RJ, DeCherney AH, Wolff EF, Hill MJ. Are intracytoplasmic sperm injection and high serum estradiol compounding risk factors for adverse obstetric outcomes in assisted reproductive technology? Fertil Steril. 2016;106(2):363-370.e3.
https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.04.023
22. Cottrell HN, Deepak V, Spencer JB, Sidell N, Rajakumar A. Effects of supraphysiologic levels of estradiol on endometrial decidualization, sFlt1, and HOXA10 expression. Reprod Sci. 2019;26(12):1626-1632.
https://doi.org/10.1177/1933719119833485
23. Özdemir AZ, Karli P, Gülümser Ç. Does high estrogen level negatively affect pregnancy success in frozen embryo transfer? Arch Med Sci. 2022;18(3):647-651.
https://doi.org/10.5114/aoms.2020.92466
24. Harvey AJ, Willson BE, Surrey ES, Gardner DK. Ovarian stimulation protocols: impact on oocyte and endometrial quality and function. Fertil Steril. 2025;123(1):10-21.
https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.08.340
25. Mizrachi Y, Horowitz E, Farhi J, Raziel A, Weissman A. Ovarian stimulation for freeze-all IVF cycles: a systematic review. Hum Reprod Update. 2020;26(1):118-135.
https://doi.org/10.1093/humupd/dmz037
26. Kalakota NR, George LC, Morelli SS, Douglas NC, Babwah AV. Towards an improved understanding of the effects of elevated progesterone levels on human endometrial receptivity and oocyte/embryo quality during assisted reproductive technologies. Cells. 2022;11(9):1405.
https://doi.org/10.3390/cells11091405
27. Osman EK, Wang T, Zhan Y, Juneau CR, Morin SJ, Seli E, Scott RT, Franasiak JM. Varying levels of serum estradiol do not alter the timing of the early endometrial secretory transformation. Hum Reprod. 2020;35(7):1637-1647.
https://doi.org/10.1093/humrep/deaa135
28. Archana S, G Shiva Krishna, Vijalakshmi, Gunasheela D. Pregnancy outcome in fresh and frozen embryo transfer in women with high estradiol levels. Acta Sci Paediatr. 2020;3(2):3-6.
https://actascientific.com/ASPE/ASPE-03-0201.php
29. Pereira N, Elias RT, Christos PJ, Petrini AC, Hancock K, Lekovich JP, Rosenwaks Z. Supraphysiologic estradiol is an independent predictor of low birth weight in full-term singletons born after fresh embryo transfer. Hum Reprod. 2017;32(7):1410-1417.
https://doi.org/10.1093/humrep/dex095
30. Borges Jr E, Ferrarini Zanetti B, Paes de Almeida Ferreira Braga D, Souza Setti A, Cássia Sávio Figueira R, Iaconelli Jr A. Ovarian response to stimulation and suboptimal endometrial development are associated with adverse perinatal outcomes in intracytoplasmic sperm injection cycles. JBRA Assist Reprod. 2019;23(2):123-129.
Загрузки
Опубликован
Как цитировать
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2026 И.М. Жылкыбаева , Д.А. Клюев, А.В. Огизбаева , Е.К. Камышанский
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» («Атрибуция — Некоммерческое использование — Без производных произведений») 4.0 Всемирная.
Публикуемые в этом журнале статьи размещены под лицензией CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution — Non Commercial — No Derivatives 4.0 International), которая предусматривает только их некоммерческое использование. В соответствии с этой лицензией пользователи имеют право копировать и распространять материалы, охраняемые авторским правом, но им не разрешается изменять или использовать их в коммерческих целях. Полная информация о лицензировании доступна по адресу https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.
